[发明专利]高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体为高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法。

技术背景

瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2∶1)，是日本盐野义制药株式会社在上世纪八十年代末筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，后转让给英国阿斯利康公司，由阿斯利康公司开发成新一代降血脂药物。属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酯，同时升高高密度胆固醇的浓度。具有优良的降血脂效果，被业界称为“超级他汀”。

US20050124639公开了瑞舒伐他汀钙的合成方法，将酯类化合物(I)通过酸水解脱除丙酮叉保护基，碱水解酯基得到瑞舒伐他汀钠盐，瑞舒伐他汀钠盐与胺反应得到瑞舒伐他汀铵盐，再依次与氢氧化钠和氯化钙等钙盐反应得到瑞舒伐他汀钙盐，该方法通过分离得到中间体瑞舒伐他汀铵盐进行纯化，再转化为钙盐，合成步骤多，且收率低。

WO2009157014公开了瑞舒伐他汀钙的合成方法，是将酯类化合物转变为可分离的中间体铵盐，再进一步得到瑞舒伐他汀钙盐，工艺中的溶剂用到毒性大的乙氰，甲苯，碱水解反应时间长达6-8h，反应涉及的溶剂种类多，毒性大，反应时间长，步骤繁琐收率低，不适于工业化生产。

中国专利CN200810146732公开了瑞舒伐他汀钙的一种合成方法，采用酯类化合物通过酸水解脱除丙酮叉保护基，碱水解酯基得到瑞舒伐他汀钠盐，再与卤代烃反应转化成新的酯类化合物，进一步碱水解，最后成钙盐，该方法通过形成新的酯类中间体再转化为瑞舒伐他汀钙，操作步骤长，收率较低，且纯度有待进一步提高。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供一种工艺简单、收率高的瑞舒伐他汀钙的制备方法。

具体技术方案为：

高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法，包括以下步骤：

(1)N₂保护和避光环境下，化合物I在有机溶剂中酸性条件脱去丙酮叉保护基，反应温度0-70℃，优选40-55℃；

然后同样环境下，在碱性条件下水解酯键，得到瑞舒伐他汀钠盐溶液，反应温度0-70℃，优选40-55℃；

化合物I的结构式为：

R为C₁-C₁₀烷基。

其中，有机溶剂为乙醇、95％乙醇、甲醇、乙醇与甲醇混合物、95％乙醇与甲醇混合物、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、水、二氧六环中的一种或几种混合物。

酸性条件脱去丙酮叉保护基，所采用的酸为盐酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液中一种，H⁺离子浓度为0.5-6mol/L，优选H⁺离子浓度为1-2mol/L盐酸溶液。

碱性条件下水解酯键，所采用的碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙溶液中一种，HO^-离子浓度为0.5-6mol/L，优选HO^-离子浓度为1-2mol/L氢氧化钠溶液。

(2)加入纯水，调节瑞舒伐他汀钠盐溶液的PH为7-10，优选PH为7.5-8.5，瑞舒伐他汀钠盐溶液与纯水体积比为1-8∶1，优选为5∶1，再加入活性炭脱色，活性炭与化合物I质量比为1∶5-50，搅拌30min，然后在避光条件下过滤和浓缩，浓缩在温度30-70℃、优选40-60℃条件下进行，除去溶剂，再用有机溶剂萃取除去杂质得到瑞舒伐他汀钠盐水溶液。

其中，萃取用的有机溶剂为四氢呋喃、正己烷，石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、水、二氧六环、甲醇、乙醇中的一种或几种，有机溶剂与瑞舒伐他汀钠盐溶液体积比是1∶1-30，优选1∶1-15。

(3)避光条件下，瑞舒伐他汀钠盐水溶液中滴加入水溶性钙盐溶液，反应温度为0-70℃，优选0-20℃，再过滤、干燥得到高纯度瑞舒伐他汀钙。

其中，水溶性钙盐溶液为氯化钙溶液、醋酸钙溶液、硝酸钙溶液或者氢氧化钙溶液，优选醋酸钙溶液，水溶性钙盐溶液质量浓度为2％-40％，优选3％-20％。

本发明提供的高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法，采用醇溶剂、酯类化合物合成舒伐他汀钙，过程中不分离中间体，一锅法就得到舒伐他汀钙，且纯度高、收率高，工艺简便，适宜于工业化生产。

具体实施方法