[发明专利]一种倍他米松环氧水解物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于甾体激素类药物合成领域，具体涉及一种倍他米松环氧水解物的合成方法。

背景技术

倍他米松为地塞米松的同分异构体，作用与地塞米松同，但抗炎作用较地塞米松、曲安西龙等均强，用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等，也用于某些感染的综合治疗。

倍他米松环氧水解物，是合成倍他米松的一种重要中间体，是合成倍他米松的主原料，分子式：C₂₂H₂₈O₅，商品别名：DB11；9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮；倍他米松环氧。CAS No.：981-34-0，分子结构式：

倍他米松环氧水解物目前的合成路线是：(CAS No.：981-34-0的合成路线参考文献：Organic Process Research and Development,,vol.5,#4p.376–382.)以倍他米松消除物为原料，经溴羟反应、环氧酯化反应和水解反应而成，工艺路线如下：

该合成工艺路线存在的问题主要有：此工艺倍他酯化反应后处理中，水析时水解部分跑料，从而导致产品收率受到损失，而且倍他米松溴羟物可以直接合成环氧水解物。根据理论收率，并从该倍他米松环氧水解物工艺的收率(65％左右)来看，倍他米松环氧水解物的收率尚有提高的空间。

发明内容

为克服上述现有技术存在的问题，本发明旨在提供一种倍他米松环氧水解物的合成方法，一方面提高产品收率，另一方面优化大工业生产，节约能源，降低生产成本。

为实现本发明的发明目的，发明人提供如下技术方案：

一种倍他米松环氧水解物的合成方法，包括下述步骤：

(1)以倍他米松消化物为原料，经溴羟化反应制备倍他米松溴羟物，反应过程为：

在干燥的溴羟反应罐中加入3.6-3.7V二氧六环、1W倍他米松消除物，通氮气，搅拌至溶清；控制温度在10～18℃之间，慢慢加入高氯酸0.128V，控制温度在10～20℃之间，再加入0.56-0.57W的倍他101(是指N-溴代丁二酰亚胺)，加毕后于10～20℃保温反应20-40分钟，再加入3.125-3.25V甲醇，搅拌5-8分钟；将反应液拉入已有亚硫酸钠溶液和40-42V水的内温5-10℃溴羟水析罐中水析，水析温度控制在5～20℃之间，水析完毕后，维持内温5-20℃，搅拌60-65分钟，静置2个小时以上；离心，水洗，甩干，得倍他米松溴羟物湿品，

(2)倍他米松溴羟物经环氧水解反应得到倍他米松环氧水解物成品，反应过程为：

在溴羟洗涤罐中加入5.6V二氯甲烷、2V水，搅拌下投入步骤(1)得到的倍他米松溴羟物湿品，控制内温25-30℃，搅拌25-30分钟，直至溴羟洗涤罐内倍他米松溴羟物湿品全部溶解；搅拌溶清后，静置20-30分钟分层，有机层放入料液贮罐，并将贮罐中有机层用氮气压入到环氧反应罐中，开环氧反应罐夹层套冷冻降温；水层用二氯甲烷萃取数次，萃取后有机层并入料液贮罐，用氮气一并压入环氧反应罐；环氧反应罐内加入5.6-5.7V甲醇，待降温至-6～-2℃时，通氮气，控制温度在-6～-2℃之间，滴加亚硫酸钠和氢氧化钠溶液；滴毕，控制温度-5～0℃，反应2-2.5小时；取样HPLC检测，控制温度在-5～5℃之间加入50％冰醋酸溶液1V，搅拌20-25分钟，测反应液pH值应为5-6；关氮气，把环氧反应液拉入环氧浓缩罐中，常压浓缩至内温45-55℃，再减压浓缩至料液体积6.25-6.875V时，加6.25V水继续减压浓缩至料液体积为4.69-5V时，再加入12.5V水水析，将料液冷至0-5℃，继续搅拌30-40分钟，静置2个小时以上，离心，水洗，甩干，出料，烘干得倍他米松环氧水解物粗品。

改进后的本发明合成工艺路线如下：