[发明专利]一类乙二醛酶I不可逆抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了如式Ⅰ所示的一类乙二醛酶I不可逆抑制剂及其制备方法和用途。本发明不可逆抑制剂，与乙二醛酶I进行以共价键的形式进行反应而使其不可逆地失去活性。此类乙二醛酶I不可逆抑制在治疗前列腺癌、肺癌、肠癌、膀胱癌、白血病、乳腺癌、皮肤癌等恶性肿瘤以及复发的各种肿瘤药物方面具有良好的开发应用前景。

技术领域

本发明医药技术领域，涉及乙二醛酶系统的抑制剂，特别涉及一种乙二醛酶I抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

目前，临床上使用或正在研发的很多药物是通过直接或间接地抑制DNA和/或蛋白质来达到攻击肿瘤细胞的目的。这种情况下，快速分裂的正常细胞，如肠的上皮和骨髓，也同样受到不利的影响而产生强烈的副作用。

人体糖代谢过程中不可避免地产生一种叫甲基乙二醛的有毒的化合物，它可以引起细胞的程序死亡。人体在长期进化过程中发展形成了乙二醛酶系统，由乙二醛酶I(glyoxalase I，简称GlxI)和乙二醛酶II(glyoxalase II，简称乙二醛酶II)组成，起到解毒甲基乙二醛的作用。在很多肿瘤细胞中乙二醛酶I高度表达，其抑制剂可以抑制或延缓人肿瘤细胞在裸鼠的生长，且没有明显副作用。但是，迄今开发的乙二醛酶I竞争性抑制剂的活性不够强，为了抑制小鼠肿瘤的生长，必须高剂量长期静脉注射给药。因此，如果研发出更强的竞争性抑制剂，则有望实现临床应用。

乙二醛酶是以谷胱甘肽(GSH)为基质的酶系统，其功能是将细胞内有毒的甲基乙二醛通过乙二醛酶I和乙二醛酶II，有序地转化成无毒性的D-乳酸。

甲基乙二醛是化学反应活性很高的-羰醛，可以共价键的形式与蛋白质和DNA起反应，而直接影响细胞的生存。乙二醛酶I可以提高肿瘤细胞内甲基乙二醛的浓度，且快速分裂的肿瘤细胞对外来的甲基乙二醛异常敏感(Creighoton et al，Drugs of the Future，2000，25，385)，因此，有观点认为乙二醛酶I抑制剂可以作为抗肿瘤药物，但相关机理尚不十分清楚，有一种观点认为可能是甲基乙二醛与Hsp27蛋白质广泛地发生共价键修饰，导致细胞的分化和程序死亡(Vince et al，J.Med.Chem.，1971，14，35)。

为了印证上述假说，Creightonde等人合成了一系列过度态类似物，并认为该化合物是乙二醛酶I抑制剂(Murthy et al，J.Med.Chem.，1994，37，2161)，抑制常数(Kis)达到了10-8M，其中S-(N-对氯苯基-N-羟基甲酰)谷胱甘肽(CHG)的结构式如下：

由于此类化合物含有两个羧基而难以透过细胞膜，所以实际应用时做成[甘氨酰，谷氨酰]二乙酯前体药物使用，前体药物进入细胞后被酯酶迅速水解游离出药物，继而起到肿瘤抑制作用。BBGC的二乙酯前体药物在100mg/Kg的剂量下有效抑制裸鼠荷前列腺DU-145细胞以及肺癌DMS-114细胞的肿瘤生长，而没有明显的毒副作用。CHG的二乙酯前体药物可以抑制猫白血病L1210和黑素瘤B16细胞的生长，IC₅₀为数微摩尔浓度；在80mg/Kg的剂量下有效抑制C57BL/6(Es-1c)裸鼠荷前列腺PC-3，黑色素瘤B16，HT-29肠癌等肿瘤细胞的生长。实验结果证明了抑制乙二醛酶I能够杀伤肿瘤细胞，而且此类过度态类似物的抑制常数Ki与二乙酯前体药物的IC₅₀值以及体内药效结果有很强的相关性(Sharkey et al.，CancerChemother Pharmacol.，2000，46，156-166)。

表1.正常细胞与肿瘤细胞中乙二醛酶的活性比较