[发明专利]一种纳米凝胶、其制备方法和抗肿瘤纳米凝胶载药体系及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子药物载体技术领域，尤其涉及一种纳米凝胶、其制备方法、抗肿瘤纳米凝胶载药体系及其制备方法。

背景技术

当前，肿瘤已经成为威胁人类健康的最严重的疾病之一。临床上常用的恶性肿瘤治疗手段有化学治疗、放射治疗和手术治疗等，其中，化学治疗是利用化学药物治疗癌症，是最常用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如水溶性及稳定性差，药物毒副作用大。

为了解决这些问题，可将抗肿瘤药物与药物载体结合，以改善药物的水溶性和稳定性；并且可以设计出智能化的药物载体，对抗肿瘤药物进行控制释放，从而减小药物对正常组织的毒副作用，充分发挥药物的功效。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种纳米凝胶、其制备方法和抗肿瘤纳米凝胶载药体系及其制备方法，本发明提供的抗肿瘤纳米凝胶载药体系能促进肿瘤靶向和内吞，可以快速释放药物，达到抑制肿瘤的效果。

本发明提供一种纳米凝胶，包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节、苯丙氨酸链节和胱氨酸链节；

所述纳米凝胶通过二硫键形成交联网络结构；所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料。

优选地，所述纳米凝胶包括：

聚谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节和与所述聚谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节交联的聚苯丙氨酸聚胱氨酸共聚链节；

所述苯硼酸基团和吗啉基团均存在于纳米凝胶的表面。

优选地，所述谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为(5～50)：1；

所述苯丙氨酸链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为(2～50)：1；

所述胱氨酸链节的数量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为(2～50)：1。

优选地，所述纳米凝胶的分子量与苯硼酸基团和吗啉基团的分子个数总和之比为(3000～10000)：1。

本发明提供一种纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：

在苯硼酸类引发剂和吗啉类引发剂存在下，将L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯-N-环内酸酐在有机溶剂中进行反应，得到反应液；

将所述反应液与L-胱氨酸-N-环内酸酐及L-苯丙氨酸-N-环内酸酐混合，进行反应，得到纳米凝胶；

所述纳米凝胶包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节、苯丙氨酸链节和胱氨酸链节；

所述纳米凝胶通过二硫键形成交联网络结构；所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料。

优选地，所述苯硼酸类引发剂具有式1结构：

所述吗啉类引发剂具有式2结构：

式1中，x选自0～3的整数；式2中，y选自1～5的整数。

优选地，将所述反应液与L-胱氨酸-N-环内酸酐及L-苯丙氨酸-N-环内酸酐混合，进行反应后，将得到的溶液与乙醚混合，依次经过滤和真空干燥，得到纳米凝胶。

与现有技术相比，本发明提供的纳米凝胶包括苯硼酸基团、吗啉基团、谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯链节、苯丙氨酸链节和胱氨酸链节；并通过二硫键形成交联网络结构；所述纳米凝胶为聚氨基酸类材料。本发明提供的纳米凝胶可作为抗肿瘤药物的载体，形成智能靶向于肿瘤细胞的智能纳米凝胶载药颗粒。在本发明实施例中，该载药颗粒表面带有苯硼酸与吗啉基团，可以靶向于唾液酸基团过度表达的肿瘤细胞，且在肿瘤组织pH值条件下转变为正电荷，从而促进肿瘤靶向和内吞。并且，本发明通过二硫键交联形成纳米凝胶结构，在肿瘤部位靶向富集以及内吞后，该载药颗粒可以快速释放药物，达到抑制肿瘤的效果。其次，该载药颗粒具有寡聚乙二醇的外壳，可以抗血液蛋白吸附，从而延长血液循环时间。

此外，本发明提供的纳米凝胶主要以生物可降解的氨基酸基团和寡聚乙二醇为结构单元，生物相容性好，在体内可降解，且降解产物对人体无害，具有相当好的应用前景。

本发明提供一种抗肿瘤纳米凝胶载药体系，包括：

纳米凝胶和负载在所述纳米凝胶上的抗肿瘤药物；

所述纳米凝胶为上文所述的纳米凝胶。

优选地，所述抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奥沙利铂、硼替佐米、喜树碱和紫草素中的任意一种。

本发明还提供一种抗肿瘤纳米凝胶载药体系的制备方法，包括以下步骤：

将纳米凝胶和抗肿瘤药物溶解于溶剂中，加水后，依次经搅拌、透析和冻干，得到抗肿瘤纳米凝胶载药体系；