[发明专利]一种阿法骨化醇溶液剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种阿法骨化醇溶液剂及其制备方法。

背景技术

阿法骨化醇(Alfacalcidol)，其化学名为9,10—开环胆甾—5Z,7E,10(19)—三烯—1α,3β—二醇。在体内起调节钙、磷的平衡作用，并能增加钙和磷在肠道的吸收，降低血浆中甲状旁腺激素水平，以及改善妇女绝经和使用激素类药物引起骨质疏松。 适用于骨质疏松症及各种原因造成的佝偻病、骨软化症。本品具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用。有明显的肾功能不全的病人，特别是需要长期血液透析者，内源性钙三醇成份大幅度地降低，甚至几乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。阿法骨化醇在肝脏被迅速转化成1,25-二羟基维生素D3，后者为维生素D3的代谢物，起到调节钙和磷酸盐代谢的作用。由于这一转化过程很迅速，故阿法骨化醇的临床效应与1,25-二羟基维生素D3基本一致。其主要作用是通过提高体内血循环中1,25-二羟基维生素D3水平，从而增加钙、磷酸盐的肠道吸收，促进骨矿化，降低血浆甲状旁腺激素水平，同时减少骨钙消溶。口服本品能使肠正常吸收钙，因而可纠正低血钙，减轻骨与肌肉的疼痛，使已增高的血浆碱性磷酸酶降低或趋正常，降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常，从而促进骨质矿化。本品还有加速骨骼胶原成熟的作用。近年来还发现其对细胞的增殖，分化以及对免疫系统都有重要的作用，国外已开始作为一种新的免疫调节激素应用于临床。体内过程：口服吸收迅速，血浆药物浓度达峰时间为3-6h，7h后尿钙水平会增加，生物反应与剂量有关，血浆半衰期为3.5-6h。经代谢后由胆汁及尿液中排泄。该品主要用于骨质疏松症、慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人、手术后自发性及假性甲状旁腺机减退、维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病，近年来还用于治疗银屑病等皮肤病的治疗。

目前，阿法骨化醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸；剂型比较单调，并且阿法骨化醇对光和空气敏感，对于普通有机溶剂溶解度较低，软胶囊剂和胶丸的稳定性不好，有效成分含量极低，生物利用度低。阿法骨化醇溶液剂在现有技术中没有报道，原因是其不能长期稳定存在，且生物利用度不高。

发明内容

研究人员意外发现，制备阿法骨化醇溶液剂时，适量地加入的聚乙烯吡咯烷酮K30、羟内丙甲纤维素水溶液和十二烷基硫酸钠，能够显著提高制剂中活性成分阿法骨化醇的含量、稳定性和生物利用度，具有预料不到的技术效果，对于药品的临床使用具有重要意义。

本发明提供一种活性成分含量高、药物稳定性好、生物利用度高的阿法骨化醇溶液剂。该溶液剂由下列重量百分比的组分制成：

阿法骨化醇                 0.0005%

聚乙烯吡咯烷酮K30         0.9-1.2%

羟内丙甲纤维素水溶液        27-30%

十二烷基硫酸钠               12-14%

抗氧剂                        0.2%

矫味剂                        0.5%

蒸馏水                   加至100%

其优选处方为：

阿法骨化醇                  0.0005%

聚乙烯吡咯烷酮K30             1.1%

羟内丙甲纤维素水溶液            28%

十二烷基硫酸钠                  13%

抗氧剂                         0.2%

矫味剂                         0.5%

蒸馏水                    加至100%

进一步地，上述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素E中的一种或几种。

进一步地，上述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、蔗糖、糖精钠、阿司帕坦和甜菊甙中的一种或几种。

该溶液剂的制备方法为：

1）称取处方量70-80%的蒸馏水，加入处方量的羟内丙甲纤维素水溶液，搅拌均匀；继续加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮K30和十二烷基硫酸钠，45-55℃下搅拌15-25min至全部溶解；

2）升温至60-70℃，在500-1000rpm的搅拌速度下加入处方量的阿法骨化醇，继续搅拌20-40min至全部溶解；