[发明专利]一种总蟾毒内酯纳米胶束制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种总蟾毒内酯纳米胶束及其制备方法，更具体地说，本发明涉及一种有助于避免体内的网状内皮系统吞噬并可以稳定贮存的总蟾毒内酯纳米胶束及其制备方法。

背景技术

华蟾素提取自中药中华大蟾蜍皮，系采用传统方法水提醇沉法值得的中药注射液，华蟾素注射液抗肿瘤疗效显著，但存在有效成分含量低，杂质多，质量及临床疗效不稳定、毒副作用大等严重缺陷。经研究发现，华蟾素注射液中具抗肿瘤活性的总蟾毒内酯类(蟾毒配基类、蟾蜍毒素类)成分含量极低，主要为水溶性吲哚类生物碱(如5-羟色胺、蟾蜍色胺、蟾蜍特尼、蟾蜍硫黄等)类、氨基酸等成分，而大量的内酯类有效成分损失殆尽，目前尚未有生物碱成分有抗肿瘤活性的研究报道，且临床研究认为华蟾素不良反应心律失常、局部静脉刺激反应、皮肤反应、哮喘、超敏反应等均为水溶性吲哚类生物碱成分的药理作用所致。因此，提取纯化华蟾素的重点在于富集内酯类成分和去除生物碱及其他杂质成分，特别是生物碱成分。

对华蟾素提取液进行分离纯化，得华蟾素有效部位——总蟾毒内酯，主要含有蟾毒配基(resibufogenin)、华蟾酥毒基(cinobufagin)、蟾毒灵(bufalin)、蟾毒它灵(Bufotalin)、日蟾毒它灵-3-半辛二酸酯(Gamabufotalin-3-hydrogen Suberate)、蟾蜍灵-3-丁二酰精氨酸酯、华蟾毒精-3-丁二酰精氨酸酯等内酯类成分。目前市场上中药注射液普遍存在的诸多问题，开发出工艺先进、质量稳定、疗效高、毒副作用少的中药注射制剂是十分必要的，鉴于总蟾毒内酯具有独特的技术优势，我们对华蟾素注射液进行二次深度开发，研制了总蟾毒内酯冻干制剂——“注射用华蟾内酯”。

聚合物胶束制剂作为药物载体的开发研究源于20世纪90年代，它是由两亲性聚合物在水溶液中自发形成的一种自组装结构。聚合物胶束粒径一般小于100nm，具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长等特点，可有效地提高药物的稳定性和生物利用度，减轻不良反应。然而由单一聚合物自组装形成的胶束由于链段数量的限制，通常面临载药量低，稳定性差，生物利用度低等问题。近年来出现了大量有关纳米胶束的研究报道，纳米胶束是2种或2种以上表面活性剂按一定比例混合而得到的胶束体系，其稳定性高于单组分胶束。与单一胶束比较，包载的药物及其在纳米胶束的药物稳定性得到很大的提高。通过形成纳米胶束，可实现调整胶束的释放和功能。

综上所述，将总蟾毒内酯制成纳米胶束，可达到改善药物的水溶性，提高药物的生物利用度，延长药物作用时间等目的。因此，研究开发出总蟾毒内酯的新剂型是非常必要的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种总蟾毒内酯纳米胶束；

本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种总蟾毒内酯纳米胶束冻干针剂；

本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种总蟾毒内酯纳米胶束及总蟾毒内酯纳米胶束冻干针剂的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

本发明首先公开了一种总蟾毒内酯纳米胶束，包括以下各组分：总蟾毒内酯、聚乙二醇衍生化磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物、冻干支架剂、pH调节剂、NaCl和注射用水。

各组分的重量百分含量为：总蟾毒内酯0.01～0.3％，聚乙二醇衍生化磷脂1～15％、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物1～15％、冻干支架剂5～20％、pH调节剂0.01-0.05％、NaCl0.2-0.4％，余量为注射用水；

其中，聚乙二醇衍生化磷脂选自聚乙二醇2000二硬脂酸磷脂酞乙醇胺、聚乙二醇4000二棕相酞磷脂酞乙醇胺、聚乙二醇2000二油酞磷脂酞乙醇胺和聚乙二醇4000磷脂酞乙醇胺；优选聚乙二醇2000二硬脂酸磷脂酞乙醇胺、聚乙二醇4000二棕相酞磷脂酞乙醇胺任意一种或两种。

所述聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物选自泊洛沙姆F68、F108、F127、P105、L61、P123、L121。优选泊洛沙姆F68、F108任意一种或两种或不加入，但加入后可明显降低胶束粒径，增加包封率。

所述冻干支持剂选自乳糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、木糖醇、麦芽糖中的一种或多种。优选为甘露醇、葡萄糖中任意一种或两种。

所述pH值调节剂选自盐酸、乳酸、氢氧化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、醋酸、醋酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或多种。优选为枸橼酸和枸橼酸钠缓冲液或磷酸盐缓冲液

本发明还公开了一种所述总蟾毒内酯纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：