[发明专利]一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体地说是涉及一种使用双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的生产方法。

背景技术

盐酸二甲双胍和其它胍类物质一样，具有很强的生理活性，可降低Ⅱ型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，糖化血红蛋白（HbAlc）可下降1%～2%，对2型糖尿病有独特的治疗作用，它能明显改善患者的耐糖量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平，副作用小，安全性高，是目前临床上最常用的降糖药。该药具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生。本品不降低非糖尿病患者的血糖水平，患者用药期间体重通常减轻，血浆胆固醇、甘油三酯和前β脂蛋白水平降低，外周葡萄糖代谢得到改善。经临床试验证实，能有效降低血糖和预防冠心病。可增加胰岛素与靶器官受体的结合并同时加强受体后的作用，增加胰岛素的敏感性。

现有的盐酸二甲双胍制备主要是：二甲胺与盐酸反应生成二甲胺盐酸盐，然后二甲胺盐酸盐与双氰胺加成生成盐酸二甲双胍。二甲胺盐酸盐与双氰胺合成条件与精制操作不同，得到的产品纯度、熔距、溶解澄清度、原料转化率、产品效益等大不相同。

现有的二甲胺与盐酸反应生成二甲胺盐酸盐生产工艺大多为：向40%二甲胺水溶液中滴加盐酸，经过浓缩、结晶、烘干；有的需要向二甲胺盐酸盐浓缩液加入如EDTA等以除去杂质；部分厂家将二甲胺盐酸盐浓缩至几乎无水分时即加入溶剂与双氰胺进行加成反应，造成最终盐酸二甲双胍纯度低（含量95%左右）。

行业上二甲胺盐酸盐与双氰胺加成制备盐酸二甲双胍的方法主要有两种：一是湿法，即在有机溶剂存在下，二甲胺盐酸盐与双氰胺进行反应；一是干法，即二甲胺盐酸盐与双氰胺在熔融状态下反应，二者的优缺点分析如下：

（一）湿法工艺

优点：（1 ）选用的有机溶剂因为能很好地溶解有机化合物，它作为反应的介质时，能够促使反应在均相中发生；（2）能保证物料混合均匀和热量交换稳定，加快反应速率，并在一定程度上提高反应速率；（3）反应较为完全，过程便于控制；

缺点：（1 ）目前工艺上使用的有机溶剂有环己醇、叔戊醇、苯类等，其毒性和难以回收又使之成为对环境有害的因素；（2）反应温度偏高，一般为130～160℃，耗能较大；（3）反应时间长，易发生多个副反应；（4）得到的盐酸二甲双胍粗品中杂质数量、杂质含量较多，精制需要耗用大量的乙醇或甲醇等低沸点溶剂造成产品成本较高。

（二）干法工艺

优点：（1 ）熔融合成法是一种新型的合成法，它是在无溶剂存在的合成环境下，将固态物质加热熔融进行化学反应的方法。此法与溶剂法相比，既不需要使用有毒有害的溶剂，又不用考虑溶剂回收、废物处理等问题，能从源头上消除污染物物排放；（2）工艺过程简单、所需设备少、产率较高、成本低。

缺点：（1 ）搅拌阻力大，由于没有溶剂，反应物在熔融状态下成粘稠状，流动性不好，搅拌的阻力较大；（2）反应温度难以控制，在熔融反应中，由于没有溶剂的加入，反应物加热至溶化后，热量散失较慢，难以控制反应温度。万一温度控制不住，超过所需温度将发生聚合、氧化等多个副反应，对产品质量和收率影响很大；（3）产品精制困难，由于反应前期、末期均为非均相反应，仅在反应中期为均相反应，物料混合均匀程度、反应均一性都受到不同程度影响，未反应原料较多，需要二次结晶才能得到合格产品。

现有技术生产盐酸二甲双胍存在以下缺陷：

（1） 溶剂有毒性，产生污染气体，造成环境污染；

（2） 反应温度高，造成能耗高和安全性差；

（3） 反应时间长，单台设备产能差；

（4） 易发生副反应；

（5） 产品纯度低；

（6） 反应收率低。

发明内容

本发明针对以上不足，提供一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的工业化生产方法，实现以下发明目的：

（1） 产品纯度达到99.90%；

（2） 产品收率达到95%；

（3） 降低了反应温度，反应温度由现有工艺的130～160℃降为118～125℃，反应温度比溶剂沸点低20℃左右，提高了生产安全性；

（4） 缩短生产周期，反应时间比现有工艺缩短2小时；

（5） 对环境无污染；

（6） 提高单台设备生产能力，单台投料量提高了20%；

（7） 节约能源，降低生产成本，每吨成品降低成本300元以上。