[发明专利]具有抗寄生虫活性的异噁唑-核苷杂化体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于具有抗寄生虫活性化合物的合成技术领域，具体涉及一种具有抗寄生虫活性的异噁唑-核苷杂化体及其制备方法和应用。

背景技术

异噁唑-核苷杂化体由于在抗病毒以及抗癌领域中表现出较强的生物活性，近年来吸引了大量化学家和药物学家的广泛关注。然而，由于该类杂化体合成方法的匮乏造成了这方面的研究还很不完善并且缺乏系统性。近年来，Kim等开发了一种基于5-乙炔基取代核苷与氯代醛肟的[3+2]环加成反应制备异噁唑-核苷杂化体的方法，该方法主要可用于C5-（异噁唑-5-基）-2'-脱氧尿苷的合成中。尽管该方法的合成效率较高，然而，该方法中所用的原料5-乙炔基取代核苷是通过5-碘代核苷在钯催化下与三甲基硅基乙炔先发生Sonogashira偶联反应而后在KF或TBAF 作用下脱去三甲基硅基而制得的，考虑到在该原料的制备过程中不仅需要使用昂贵的试剂以及催化剂，而且操作也较烦琐（经由了保护和脱保护过程），从而限制了该方法的应用范围。基于以上研究背景，本专利从价廉易得的原料出发，在不使用过渡金属催化剂的前提下，开发了一种简单且实用的方法用于新型异噁唑-核苷杂化体[如：C5-（异噁唑-3-基）-核苷]的合成并对所得杂化体的生物活性进行了研究。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种具有抗寄生虫活性的异噁唑-核苷杂化体及其制备方法，此类化合物具有潜在的药用价值，含有此类化合物的药物组合物可用于制备抗寄生虫药物，尤其是抗利什曼原虫药物。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗寄生虫活性的异噁唑-核苷杂化体，其特征在于具有如下结构：或，其中R¹为：、、或；R²为、、或；R³为直链烷基、羟甲基、溴甲基、苯基或单取代苯基，其中单取代苯基苯环上的取代基为烷基、氟或溴，取代基的位置为苯环上的对位；Y为氧原子或NH基团。

本发明所述的具有抗寄生虫活性的异噁唑-核苷杂化体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）将5-甲酰基嘧啶核苷类化合物1溶于四氢呋喃和水的混合溶液中，加入盐酸羟胺和醋酸钠后于室温搅拌反应制得5-醛肟取代嘧啶核苷类化合物2；（2）将5-醛肟取代嘧啶核苷类化合物2溶于溶剂，加入N-氯代丁二酰亚胺后于室温~40℃的反应温度搅拌至5-醛肟取代嘧啶核苷类化合物2反应完全，然后向反应体系中滴加三乙胺和末端炔类化合物3，室温搅拌反应制得乙酰基保护的异噁唑-核苷杂化体4；（3）将乙酰基保护的异噁唑-核苷杂化体4溶于无水甲醇后加入二丁基氧化锡，回流反应至TLC跟踪监测反应完全制得异噁唑-核苷杂化体5，制备过程中的反应方程式为：

，

其中R¹、R²、R³和Y是如上述所定义的。

    本发明所述的具有抗寄生虫活性的异噁唑-核苷杂化体的制备方法，步骤（2）中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷。

本发明还涉及具有抗寄生虫活性的药物组合物，该药物组合物是由具有抗寄生虫活性的异噁唑-核苷杂化体和可药用辅料组成的。

本发明所述的具有抗寄生虫活性的药物组合物在制备抗寄生虫药物中的应用，特别是

在制备抗利什曼原虫药物中的应用。

本发明利用5-甲酰基嘧啶核苷类化合物为起始原料，经由几步简单、高效的化学转化，成功地得到一系列新型异噁唑-核苷杂化体，该制备方法具有以下显著优点：起始原料价廉易得、操作简便且反应过程中避免使用过渡金属催化剂、底物适用范围广。此外，本发明所提供的新型异噁唑-核苷杂化体具有显著的抗寄生虫活性，特别是抗利什曼原虫活性。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

5-醛肟取代嘧啶核苷2的合成

以2a的合成为例详细地阐述具体的实验步骤：