[发明专利]一种制备维生素B1中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备维生素B₁中间体的新方法。具体地，本发明涉及一种制备O-酰基卤代酮的新方法。

背景技术

O-酰基卤代酮是合成维生素B₁的重要中间体。SU979344A和US2193858公开了一种制备O-酰基氯代酮的两步方法，该方法包括用硫酸或盐酸水解并脱羧化α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯然后将所得到的氯酮酰基化。

DE3013269公开了一种制备O-酰基氯代酮，1-乙酰氧-3-氯代-4-戊酮的一步方法。在该方法中，α-氯代-α-乙酰-γ-丁内酯在HCl存在下在70-100℃与0.8-1.2摩尔比的水和1-2摩尔比的乙酸反应，并通过蒸馏反应混合物分离终产品。然而，在所述反应条件下该终产品并不稳定，因此所述方法会产生很多副产品例如3-氯代-5-羟基戊-2-酮。

为了克服上述方法的不足，JohnM.Herbert等提供了一种改进方法，在该方法中，α-氯代-α-乙酰-γ-丁内酯与水、醋酸和浓盐酸混合并加热回流18h，随后冷却至室温；加入乙酸酐，并将混合物加热到120℃，保持6h，然后冷却至室温并进一步搅拌72h，从而得到5-乙酰氧基-3-氯代-2-戊酮(参见JohnM.Herbert等，J.LabelCompd.Radiopharm2011，54，89-92)。

但是，该改进的方法也包括两个步骤，因此反应时间较长。此外，该方法不能通用于生产各种O-酰基卤代酮，例如对反应中存在的水敏感的O-甲酰基氯代酮。

因此，仍需要一种简单并可通用于制备各种O-酰基卤代酮的新方法。

发明简述

本发明提供了一种制备O-酰基卤代酮，式(I)的化合物的新方法，该方法包括在酸性催化剂和有机溶剂的存在下将式(II)的α-卤代-α-酰基丁内酯与式(III)的化合物反应：

其中：R₁是C_1-10烷基或苯基，R₂是H或C_1-10烷基，和X是卤素。

发明详述

在本发明中，所述“C_1-10烷基”是指直链或支链、环状或非环状的含1-10个碳原子的饱和烷基。优选地，所述“C_1-10烷基”为C_1-4烷基，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲基环丙基和环丁基。更优选地，所述“C_1-10烷基”为甲基或乙基。

在本发明中，所述“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，优选碘(I)。

本发明提供了一种制备式(I)的化合物的方法：

其中：R₁是C_1-10烷基或苯基，R₂是H或C_1-10烷基，和X是卤素。

具体地，本发明提供了一种制备式(I)的化合物的新方法，该方法包括在酸性催化剂和有机溶剂的存在下将式(II)的α-卤代-α-酰基丁内酯与式(III)的化合物反应：

其中：R₁是C_1-10烷基或苯基，R₂是H或C_1-10烷基，和X是卤素。

适用于所述反应的酸性催化剂可以是本领域公知的任何一种强酸，例如，SU979344A和US2193858中所公开的那些。所述酸性催化剂的例子包括但不限于盐酸、硫酸、对甲苯磺酸(TsOH)和酸性离子交换树脂等。优选地，所述酸性催化剂为浓硫酸或TsOH。

所述有机溶剂可以是本领域公知的适用于本反应的任何一种。优选地，所述有机溶剂是沸点高于80℃的溶剂。这种有机溶剂的例子包括但不限于甲苯、二甲苯、正庚烷、环己烷、二甲氧基乙烷(DME)、二恶烷及其混合物。

在所述反应中，每摩尔式(II)的α-卤代-α-酰基丁内酯可以加入1摩尔到5摩尔，优选2摩尔到4摩尔，更优选3摩尔量的所述式(III)的化合物。

所述反应中，每摩尔式(II)的α-卤代-α-酰基丁内酯可以加入0.5L到2L，优选0.8L到1.5L，更优选1L量的所述有机溶剂。

所述反应在60℃到140℃，或80℃到100℃，或优选地在回流温度下在标准大气压下进行。