[发明专利]一种同步固化制备聚乙烯醇栓塞微球的方法

说明书

技术领域

本发明涉及栓塞剂的制备工艺，具体涉及一种聚乙烯醇栓塞微球的制备方法。

背景技术

经导管血管栓塞术(TAE)是将一些栓塞剂有控制地注入病变部位的靶供应血管内，使之闭塞，阻断血供，以治疗肿瘤和血管性病变、消除病变器官功能和止血。TAE具有微创性、定位准确、并发症发生率低和疗效好、可重复性强的特点。尤其对于肿瘤治疗，TAE可提高疗效并降低病患痛苦，其应用与推广具有重要的社会和经济效益。

而栓塞剂的性能和应用是TAE手术成功的关键和核心。栓塞微球是目前临床应用最广的栓塞剂，但仍存在粒径不均一、尺寸制备不可控等的问题。栓塞微球的粒径尺寸对疗效的影响很大：尺寸不均一容易造成意外栓塞；尺寸太大，难以对末梢进行有效栓塞；尺寸太小，可能会通过动静脉吻合支而进入静脉，从而导致肺部及其他组织栓塞，出现严重的并发症。选择适宜尺寸的均一微球，才能更好达到治疗效果。目前微球制剂采用的制备工艺为：乳化分散法、喷雾干燥法、相分离法和冷冻粉碎法。乳化分散法是将含有微球材料的溶液通过机械搅拌分散于不互溶的介质形成乳液，再固化为微球；喷雾干燥法是通过喷嘴以雾状将物料喷至热空气或液氮中，因溶剂挥发或冷冻固化而形成微球；相分离法是在材料溶液中加入其它物质以降低材料的溶解度，析出为微球；冷冻粉碎法是将大尺寸样品冷冻后通过粉碎机粉碎为微块。这些制备方式均是大尺度控制，微球尺寸布宽，很难实现微球的粒径均一性。最新进展还有报道涉及用微流控微液滴技术进行微球制备的方法，所得液滴收集后需要置于凝固浴进行固化处理，产品球形度不好控制。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明提供一种基于流体动力学原理的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法。该工艺通过同步固化制备的聚乙烯醇微球粒径均一、尺寸可控、球形度好。

本发明采用的技术方案如下：

一种聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，包括步骤如下：

(1)离散相流体和连续相流体：

分别配制质量分数0.1-20％聚乙烯醇水溶液、质量分数0.5-80％交联剂水溶液和浓度为0.01-2mol/L的催化剂水溶液；所述交联剂选自戊二醛、乙二醛或甲醛；所述催化剂为质子酸催化剂，选自有机酸或无机酸的一种；

上述聚乙烯醇水溶液与交联剂水溶液的预混液，以及催化剂水溶液共同组成离散相流体；

以与水不互溶的有机溶剂为连续相流体，连续相流体中含有或不含有表面活性剂；所述有机溶剂选自C12-18烷烃、硅油、石蜡之一或组合。

(2)液滴的形成是在微尺度通道内利用流体的剪切力和与界面张力之间的相互作用将离散相流体分割成离散相的纳升级及纳升级以下的液滴，并同步固化：

分别将所述离散相流体和连续相流体以各自恒定流量泵入各自的通道中，在离散相流体和连续相流体交汇处生成粒径均一、尺寸可控的液滴；

控制离散相流体中聚乙烯醇水溶液与交联剂水溶液预混液流量为：0.5-8mL/h，催化剂水溶液流量为：0.05-0.8mL/h，通过各自的通道由注射泵控制所述的流量；

控制连续相流体的流量为：5-10mL/h；

(3)将步骤(2)的液滴收集后，于20-80℃温度下静置0.5-24小时，使液滴中的聚乙烯醇、交联剂和催化剂进一步交联固化，得到交联的聚乙烯醇颗粒；

(4)洗涤、干燥

将步骤(3)交联固化后的反应液过滤，收集固体颗粒，通过索氏提取器依次用有机溶剂、水洗涤，干燥后得到聚乙烯醇栓塞微球。

本发明制备的聚乙烯醇栓塞微球粒径均一、表面形态好，聚乙烯醇栓塞微球粒径为100～900μm范围内可控，偏差小于5％；优选粒径为160～830μm，偏差≤4％。

根据本发明优选的，步骤(1)中连续相流体中含有表面活性剂时，所述表面活性剂选自油包水型表面活性剂的一种或多种。进一步优选的，所述表面活性剂为EM90(鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇-10/1二甲基硅氧烷)，Span 80(山梨醇酐单油酸酯)，DC749(环甲基硅氧烷和三甲基硅氧酸盐)。

根据本发明优选的，步骤(1)中所述聚乙烯醇水溶液的浓度为1-10％质量分数。最优选，所述聚乙烯醇水溶液的浓度为5-6％质量分数。相应地优选的，所述交联剂水溶液浓度为40-50％质量分数。

根据本发明优选的，步骤(1)中聚乙烯醇水溶液与交联剂水溶液的预混液中，聚乙烯醇与交联剂的质量比为3-4:2-3。按溶质聚乙烯醇与交联剂的质量比计。