[发明专利]氘代匹莫齐特的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于稳定同位素标记的原料药制备技术领域，具体涉及一种氘代匹莫齐特的制备方法。

背景技术

匹莫齐特(Pimozide)其药物别名为哌迷清，Opiram，Orap于1970年在比利时首次上市，其属于氟哌利多的双氟苯衍生物，临床用于治疗精神分裂症、躁狂症和秽语综合征。此药有较好的抗幻觉、妄想作用，并使慢性退缩被动的病人活跃起来。具有较长效的抗精神病作用。用于急、慢性精神分裂症，对幻觉、妄想、淡漠效果好。对慢性退缩性病人尤为适用。与氯丙嗪相比，其镇静、降压、抗胆碱等副作用较弱。

稳定性同位素标记的原料药与普通的非标记的原料药在化学性质和生物学性质是相同的，只是具有不同的核物理性质，其常用来代替相应的非标记化合物来探测和追踪它在体内或体外的位置、数量及其转变等，来更好的研究原料药的代谢过程和作用机理。稳定性同位素标记的药物可以利用它与普通相应同位素的质量之差，通过质谱仪，气相层析仪，核磁共振等质量分析仪器来测定。从而应用于临床药代动力学方面的研究。

稳定同位素标记的匹莫齐特-d4可以很好的应用于临床药代动力学方面的研究，从而更加准确和方便地了解匹莫齐特在人体内的代谢过程和作用机制，而关于稳定同位素标记的匹莫齐特-d4化合物的合成目前尚未发现报道。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种关于匹莫齐特-d4化合物的制备方法。

技术方案：为实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

一种氘代匹莫齐特的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)首先取4-氟溴苯-d4制备成格氏试剂，然后和中间体2，在20℃～80℃，反应2～6小时,制得中间体3；

(2)取中间体3和二氯亚砜，在60℃～100℃温度下反应得到中间体4；

(3)取中间体4在催化剂10％的钯碳作用下，氢化反应得到中间体5；

(4)取中间体6和中间体7，在碱性条件下，在60℃～100℃温度下，在催化剂作用下进行取代反应生成中间体8；

(5)取中间体8，在催化剂钯碳，雷尼镍或甲酸铵的作用下，还原得到中间体9；

(6)取中间体9，在碱性条件下，和成环试剂室温下反应得到中间体10；

(7)中间体10和三氟乙酸，室温下反应1～2小时制备得到中间体11；

(8)取中间体11和中间体5反应得到中间体12。

作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(1)的4-氟溴苯-d4和中间体2摩尔比是1：0.8～1：1.2；优选为1：1；反应温度为20℃-80℃，优选为40℃；反应溶剂为乙醚，甲苯，四氢呋喃，优选为四氢呋喃。

作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(2)反应用溶剂为甲苯，苯，二氯甲烷；优选为甲苯；反应温度为60℃-100℃，优选为80℃，中间体3和二氯来砜的摩尔比优选为1：0.7。

作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(3)氢化用的试剂为甲醇，乙醇或异丙醇；特别优选为异丙醇。

作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(4)所述的中间体6和中间体7的摩尔比为1：0.8～1：2，特别优选为1:1；反应用的碱为三乙胺，碳酸钾，碳酸钠，特别优选为碳酸钠，反应用到的溶剂为DMF，乙腈，乙醇或异丙醇，特别优选DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；所述的催化剂为碘化钾或碘化钠。

作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(5)所述的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇；反应温度为60～80℃，反应时间为1～2小时。

作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(6)反应所用的碱为三乙胺，吡啶或异丙胺；成环试剂为三光气或碳基二咪唑。

作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，步骤(7)中间体10以二氯甲烷为溶剂，与三氟乙酸在室温下反应1小时制备得到中间体11。

作为优选方案，以上所述的氘代匹莫齐特的制备方法，其特征在于，步骤(8)取中间体11和中间体5，以碳酸钾作碱，在环亚甲基甘油醚中回流过夜，反应得到中间体12。

有益效果:本发明提供的氘代匹莫齐特的制备方法具有以下优点：