[发明专利]曲美他嗪在防治肝病中的具有作为护肝药物的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物新用途领域，具体为曲美他嗪在防治肝病中的具有作为护肝药物的新用途。

背景技术

盐酸曲美他嗪，化学名称为：1-(2，3，4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二盐酸盐。长期以来，人们主要将其用于心绞痛发作的预防治疗，属于其他类抗心绞痛心血管药物，曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠－钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定，是一种有效的抗心肌缺血的药物。

护肝药，又名保肝药，是指用于保护肝脏功能的一类药剂的总称，其特点是维护肝功能，减少肝细胞破坏，促进受损的肝细胞再生和修复，加强肝脏解毒能力的药物。目前尚缺乏大规模保肝药物循证医学和作用靶点研究，众所周知目前的保肝药物主要有解毒类（还原性谷胱甘肽、硫普罗宁等），促肝细胞再生类（促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱），促能量代谢类（水溶性维生素、辅酶类、门冬氨酸钾镁、门冬氨酸鸟氨酸），利胆类（腺苷蛋氨酸、甲硫氨酸维B1、茴三硫）、抗炎类中草药（水飞蓟宾、复方甘草酸制剂）等。任何护肝药物的作用都是相对的，药物大多数是在肝脏代谢的，多数护肝药物也不例外，这一定程度上也增加了肝脏的解毒与代谢的负担。

现有护肝药种类繁多，作用位点单一或者不明确，且“护肝”作用相对有限，因药物大多数是在肝脏代谢的，多数护肝药物也不例外，这一定程度上也增加了肝脏的负担，尤其在肝脏衰竭患者中表现明显。多数慢性肝病或一些急性肝病患者死于肝脏的终末状态肝衰竭，近年来肝衰竭的治疗均以综合治疗为主，防治临床各种并发症，延缓肝细胞损伤，等待肝细胞再生，尚无有效治疗多种肝病诱导的肝衰竭的药物。

发明内容

为了克服上述现有技术中的不足，本发明公开了曲美他嗪在防治肝病中的具有作为护肝药物的新用途，包括病毒性、药物性、自身免疫性、非酒精性脂肪肝等多种原因诱发的肝损伤中有明显护肝作用。

本发明的目的是这样实现的：

曲美他嗪在防治肝病中的具有作为护肝药物的新用途；

所述的曲美他嗪作为护肝药物，可以抑制静止T淋巴细胞向活化淋巴细胞活化，减少细胞因子的释放，减轻肝细胞免疫损伤，抑制肝脏细胞内脂肪酸代谢，优化肝细胞内的能量代谢过程，维持线粒体通透性转运孔道的正常功能，减少肝细胞凋亡；

所述的曲美他嗪作为护肝药物，在护肝作用中，起到抑制脂肪酸代谢，尤其是主要抑制线粒体内酮脂酰硫解酶活性，从而抑制细胞脂肪酸β氧化，减少ROS反应；并通过增强细胞线粒体内丙酮酸脱氢酶系活性,从而促进葡萄糖有氧氧化的作用，在缺血细胞中相比于β氧化过程，通过葡萄糖氧化获得能量需要较低的耗氧量，优化细胞的能量过程，从而维持缺血过程中适当的能量代谢；

所述的曲美他嗪作为护肝药物主要从以下三个方面达到护肝作用：

（1）因淋巴细胞活化需要通过脂肪酸代谢提供ATP，曲美他嗪可以抑制FFA代谢，曲美他嗪在护肝中能够起到抑制静止T淋巴细胞向活化淋巴细胞活化，，从而减少活化细胞毒性T淋巴细胞释放细胞因子，减少外源性细胞坏死或者凋亡，降低人体免疫系统所导致的肝细胞损伤；

（2）肝衰竭中肝细胞处于高氨，低氧和高胆红素的不良环境，细胞内产生的ATP受到较大影响，进而抑制肝细胞的生长发育，曲美他嗪可以抑制肝脏细胞内脂肪酸代谢，促进葡萄糖的糖酵解和后续TCA（tricarboxylicacidcycle，TCA，三羧酸循环）循环进行，减少肝细胞合成等量ATP所需要的氧原子，有利于利用有限氧原子氧化葡萄糖提供肝细胞合成活性物质所需要的ATP，所述的肝细胞合成包括RNA，DNA和蛋白质合成；主要因为在肝损伤中肝脏内微血栓的形成，使肝细胞处于缺氧状态，肝衰竭中尤为常见；同时抑制FFA（Free fatty acid，FFA，游离脂肪酸）代谢，也减少肝细胞内ROS形成，减少肝细胞的二次损伤；

（3）肝细胞损伤继发线粒体破坏，降低ATP合成和天然免疫，其中之一就是表现为MPT开放，K+，Ca2+离子外流，从而启动内源性细胞凋亡程序，我们在高血氨攻击的肝细胞损伤中显示尤其如此，曲美他嗪可以维持MPT孔释放钙离子，减少肝细胞凋亡。

积极有益效果：临床研究和试验结果显示，在用于适应症方面，曲美他嗪成分能产生明显的维护肝功能，降低转氨酶（包括谷丙转氨酶，谷草转氨酶等）疗效显著，具有缩短病程，降低死亡率、使用方便、安全，治疗费用低等特点。而曲美他嗪主要通过尿液以原型清除，清除半衰期约为6个小时，不经过肝脏代谢，因此对肝脏损伤也微乎其微，护肝效果明显。

附图说明