[发明专利]用于X射线/计算机断层照相术的纳米颗粒成像剂及其制造方法

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2008年1月25日；申请号：200880003155.3 (PCT/US2008/052007)；发明名称：“用于X射线/计算机断层照相术的纳米颗粒成像剂及其制造方法”。

技术领域

本发明一般地涉及用于X射线/计算机断层照相术的成像剂，并且更特别是涉及纳米颗粒成像剂及其制造方法。

背景技术

尽管有与静脉内注射碘相关的风险因素和副作用，碘化苯甲酸衍生物还是继续用作标准X射线/计算机断层照相术(CT)的成像剂。另外，这样的标准CT成像剂通常是低分子量的，并且已知可将它们迅速地从人体中清除，使得难于将这些成像剂靶向疾病部位（Shi-Bao Yu and Alan D. Watson, Chem. Rev. 1999, 99, 2353-2377）。

该文献描述了包含用于CT成像的钆(Gd)或碘(I)的实验纳米颗粒系统。然而，在这样的系统中，只有比较少量的重原子可被传送到靶组织/其附近。该方法包括脂质体方法，其中碘化分子被包裹在脂质体中（Leike等人, Invest. Radiol. 2001, 36(6), 303-308），以及树状方法，其中碘原子被轭合到G-4 Starburst^?聚酰胺基-酰胺(PAMAM) 树枝状聚合物（Yordanov等人, Nano Letters 2002, 2(6), 595-599）。两种方法都至多传送几百个重金属（即钆）原子。

用来传送很多重金属原子的努力包括采用钆重金属的纳米颗粒，参见PCT国际公布号WO03/075961 A2和WO 2005/051435 A2。虽然元素（零价的）金属物质的纳米颗粒具有最高的密度（重金属原子序数/体积），但是它们因以下问题而受损：例如稳健合成（robust synthesis）和由于氧化而致的不稳定性。惰性金属例如金的纳米颗粒（例如WO03/075961 A2中所述）可克服这些问题，但不是非常成本有效的。

WO 07/055995 A2（Bonitatebus等人）描述了一种芯/壳纳米颗粒，其中纳米颗粒芯和纳米颗粒壳中的至少一种包括活性造影剂材料。

由于上述原因，继续需要一种用于CT的新成像剂，特别是其达到如此程度的成像剂，该成像剂可在以下一个或多个方面提供改进的性能和好处：稳健合成、成本降低、图像对比度增强、血液半衰期增大、毒性减小、辐射剂量减少和靶向能力。

发明概述

本发明一般地指向芯/壳纳米颗粒，其中该芯/壳纳米颗粒包括纳米颗粒芯和被布置在纳米颗粒芯周围的纳米壳，以使在聚集体中，它们形成一种芯/壳纳米颗粒，该纳米颗粒对于在X射线成像，特别是在计算机层析(CT)成像中用作成像剂是可操作的。

本发明指向一种含有活性纳米颗粒芯的成像剂，该活性纳米颗粒芯包括处于非零价状态的钽(Ta)和钝化纳米壳，该纳米壳被布置在纳米颗粒芯周围以使在聚集体中，它们形成一种芯/壳纳米颗粒，该纳米颗粒对于在CT成像中用作成像剂是可操作的。

在某些实施方式中，X射线/计算机层析(CT)成像成像溶液包括根据在此所述任何实施方式的成像剂的系综，其中该系综的平均直径不大于约10nm，优选不大于约3nm。

在某些实施方式中，本发明指向制备任何上述成像剂的方法。在某些或其它实施方式中，本发明指向在CT中使用该成像剂的方法。

在某些实施方式中，本发明指向一种制备X射线/计算机层析成像剂的方法，该方法包括以下步骤：提供含有钽的第一前体材料；由第一前体材料形成活性芯，该芯包括处于非零价状态的钽；提供第二前体材料；以及由第二前体材料形成钝化壳，其中该钝化壳被布置在芯周围，以使该芯和壳形成芯/壳纳米颗粒。

本发明采用一种纳米颗粒方法来传送相对大量的分子形式的高密度、高衰竭钽原子以改进CT对比度的增强。在某些实施方式中，本发明提供通过CT成像剂靶向特定疾病部位的方法。在某些实施方式中，本发明提供巨噬细胞对CT成像剂的摄取。在某些实施方式中，本发明为CT成像剂提供了延长的血液半衰期。

以上已经相当广泛地概要描述了本发明特征以便更好地理解接下来的本发明详细说明。本发明的其它特征和优点将在下文中被描述，其形成了本发明权利要求的主题。

附图的简要说明

为了更完整地理解本发明及其优点，现结合附图论及以下说明，其中：