[发明专利]一种注射用磺苄西林钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域。具体地，本发明涉及注射用磺苄西林钠的合成方法，以及通过所述方法获得的注射用磺苄西林钠。

背景技术

磺苄西林钠是一种广谱的半合成青霉素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。主要适用于对本品敏感的铜绿假单胞菌、某些变形杆菌属以及其他敏感革兰氏阴性菌所致肺炎、尿路感染、复杂性皮肤软组织感染和败血症等。

磺苄西林钠，中文化学名为（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯基-2-磺基乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐；一般为白色或淡黄色粉末；在水中极易溶，在甲醇中易溶，在乙醇中略溶。其结构式如下：

  

磺苄西林钠具有手性结构，存在D(-)型和L(+)型两种异构体，其中D(-)型抗菌活性是L(+)型异构体的4-8倍，现有的磺苄西林钠为两者的混合物，因此需要将其纯度提高，降低聚合物等杂质的含量，增强药效，减少过敏等不良反应，提高药品安全性。

中国专利CN103191062B公开了一种磺苄西林钠的注射剂的制备方法，采用冷冻干燥的无菌磺苄西林钠为原料以无菌分装工艺制备。该方法将磺基苯乙酸溶于水中，加入D-对羟基苯甘氨酸，加热搅拌，冷却过滤后，用氢氧化钠溶液调pH，过滤，滤液浓缩至干，加入乙醇溶解，用浓盐酸调pH，搅拌1小时后，加入1倍量体积的丙酮，析出固体物，过滤，得D-（-）-α-磺基苯乙酸。该法过程较为复杂且需要两次调解溶液的酸碱度，分旋过中用到乙醇、丙酮、D-对羟基苯甘氨酸等有机溶剂，容易使得到的D-（-）-α-磺基苯乙酸固体中掺有新的杂质。

中国专利CN102219793B公开了一种D（-）-磺苄西林钠的提纯方法，该方法将磺苄西林钠粗品溶于水中，经过负载β-环糊精膜的多孔陶瓷管，加入溶剂，搅拌析晶，低温冷却离心得D（-）-磺苄西林钠。该方法将L-赖氨酸与β-环糊精在吡啶中加热溶解，冷却后减压蒸馏，加入丙酮析出沉淀，离心洗涤后得到L-赖氨酸-β-环糊精。将L-赖氨酸-β-环糊精膜接枝于高分子材料得到L-赖氨酸-β-环糊精膜。

文献报道合成磺苄西林钠过程中，对磺苯基乙酸采用L(+)-赖氨酸盐酸盐进行分旋，该产品易消旋，操作复杂，效果差，得到的产物纯度较低。合成线路如下所示：

中国专利CN101906108B公开了一种磺苄西林钠化合物及其新制备方法，通过D-磺苄西林钠和L-磺苄西林钠在甲醇和异丙醇的混合溶剂中的溶解性的差异，用重结晶法得到D-磺苄西林钠和L-磺苄西林钠混旋体。该法合成过程中用到正丁醇等大量的有机溶剂，不利于环保，且通过乙醇和异丙醇分旋得到的产品含量较低。

现有的磺苄西林钠合成方法存在着杂质含量高，产品性能不稳定，合成过程中使用大量的有机溶剂，生产成本高，生产过程产生的有机废液对环境造成很大压力。因此，需要对现有的合成磺苄西林钠方法进行改进，提出更好的安全生产、绿色生产、节能生产方案。

发明内容

现有的磺苄西林钠合成方法在产品质量，以及造成的环境问题，生产成本问题等方面的问题，我们对生产工艺进行了新的研究，拟定了新的合成路线并进行了小试与中试工艺研究，考察了产品的质量，证明新的工艺的可行性。

本发明提供一种注射用磺苄西林钠的制备方法，该法步骤如下：

（1）取α-磺基苯乙酸，溶于10倍体积水中，加入少许D（-）-α-磺基苯乙酸晶种，搅拌析晶，整个过程控制温度为18℃-28℃，加入盐酸调节pH为1.5-2.5，搅拌速度为300rpm -1000rpm，过滤得D（-）-α-磺基苯乙酸晶体；

（2）将（1）步骤得到的D（-）-α-磺基苯乙酸晶体和三乙胺溶于乙醚中，搅拌滴加氯化亚砜，控制温度35℃-55℃，反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，得D（-）-α-磺基苯乙酰氯固体，加入二氯甲烷搅拌溶解，备用；

（3）将6-氨基青霉烷酸加入10倍体积水饱和二氯甲烷中，控制温度-8℃-0℃，滴加D（-）-α-磺基苯乙酰氯的二氯甲烷溶液，同时滴加三乙胺，调pH至6.5-7.0，滴加完毕后25℃搅拌反应2小时，过滤，将滤液减压浓缩，25℃条件下，投入丙酮析出固体，过滤，得D（-）-磺苄西林钠粗品；

（4）将D（-）-磺苄西林钠粗品，溶于注射用水中，加入0.2%（w/v）比例活性炭，25℃搅拌溶解，10-20分钟，过滤脱炭，然后滤液再用0.22μm除菌微孔滤膜精滤；