[发明专利]含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，尤其是一种含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及应用。

背景技术

C21甾体皂苷，是从中药通关藤中经过提取分离纯化得到的甾体皂苷类成分，其苷元是由21个C原子构成的独特甾体皂苷结构，因此称其为C21甾体皂苷。具有C21甾体皂苷母核的化合物具有免疫调节、平喘等药理活性，在临床上已经作为药物的指标性活性成分在临床上已经得到了较广泛的应用。

经申请人深入研究发现，具有C21甾体皂苷母核的化合物可能具有良好的抗肿瘤的活性。当前对此类C21甾体皂苷的研究内容主要有：根据其理化性质对其进行分离纯化和分析检测研究、针对其母核进行结构修饰研究、针对其结构特征进行药理活性研究等等。

但是，现有的产物还存在生物活性和选择性较低、毒性较高等缺点。

发明内容

发明目的：一个目的是提供一种含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪甾体皂苷苷元衍生物，以解决现有技术存在的上述问题。

技术方案：一种含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪甾体皂苷苷元衍生物，结构如式IX所示，

R₁、R₂、R₃和R₄均选自H，CH₃。

一种制备含萘环骨架的二氢吡唑哌嗪甾体皂苷苷元衍生物的方法，包括如下步骤：

步骤1:依次向反应容器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液和无水乙醇，反应后制得结构如式II所示的化合物；

步骤2:向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络合物和结构如式II所示的化合物，反应后获得结构如式III所示的化合物；

步骤3:向反应器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶液、结构如式IV所示的化合物和乙醇，制得结构如式V所示的化合物；

步骤4:将结构如式V所示的化合物、无水乙醇、对肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入到反应器中，反应得到结构如式VI所示的化合物；

步骤5:将结构如式VI所示的化合物、KOH加入到甲醇、THF的混合溶液中，反应后获得结构如式VII所示的化合物；

步骤6:把结构如式VII所示的化合物和N-甲基哌嗪加入到二氯甲烷里，混匀溶解，滴加含有DCC/DMAP的二氯甲烷混合溶液，反应得到结构如式VIII所示的化合物；

步骤7：向反应器中加入结构如式VIII所示的化合物、二氯甲烷，并滴加三溴化硼，制取目标化合物；

式IV～式VIII中,R₁、R₂、R₃和R₄均选自H，CH₃。

优选的，所述步骤1和步骤2进一步为：

在室温搅拌下，依次向反应器中加入结构如式I所示的化合物、盐酸水溶液、无水乙醇，搅拌2-3h后，回流反应7-9h，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤，得到的固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到晶体状的结构如式II所示的化合物。

更优选的，将I 10mmol溶于无水乙醇50ml.滴加1mol/L的盐酸5ml。

在冰水浴搅拌作用下，依次向反应器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚络合物、结构如式II所示的化合物，反应20～40min后，回流反应5-7h，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤，得到固体依次用盐酸水溶液、蒸馏水、乙醇、蒸馏水洗涤，干燥，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇，重结晶提纯，得到结构如式III所示的化合物。

更优选的，各反应物摩尔比为：II：重氮甲烷：三溴化硼＝1:1.2～1.5:1.5～2.0。进一步优选的，比例为1:1.2:2.0、1:1.4:1.5。

优选的，所述步骤3进一步为：

在室温(本文中，室温指15℃～25℃)搅拌下，依次向反应器中加入结构如式III所示的化合物、KOH水溶液、结构如式IV所示的化合物和乙醇，继续搅拌反应3～6h后，用盐酸酸化，调节pH，过滤，得到的固体依次用蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤，干燥后得结构如式V所示的化合物。

更优选的，各反应物摩尔比为：IV：III：三溴化硼＝1:1:1～1.5。进一步优选的，比例为1:1:1.5、1:1:1。

优选的，所述步骤4进一步为：