[发明专利]艾斯西酞普兰经皮贴剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域,涉及艾斯西酞普兰经皮贴剂及其制备方法。

背景技术：

随着生活节奏不断加快,人们的精神压力也逐渐增大,抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病,其发病率正在快速攀升，预计到2020年,其可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。抑郁症是一种以情感性精神障碍为主要表现类型,显著而持久的心境低落为主要特征的综合征,主要表现为情绪低落,言语减少,精神、运动迟缓,甚至企图自杀等症状。

目前抗抑郁的药物主要分为以下几种：单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。其中前两种由于副作用较大，使用已受到限制，而5-HT再摄取抑制剂的临床应用最广泛。常用的5-HT再摄取抑制剂有5种:氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰,被喻为5-HT再摄取抑制剂的“五朵金花”。

艾司西酞普兰被喻为5-HT再摄取抑制剂的“第六朵金花”,2002年8月美国FDA批准上市，为外消旋西酞普兰的左旋对映体,其作用为西酞普兰右旋对映体作用的100倍。其对5-HT的选择性较强，副作用小，是目前治疗抑郁症的一线药物。艾司西酞普兰的相关理化参数如下：相对分子质量324g/mol，油水分配系数3.5，pKa 9.6。

艾斯西酞普兰在临床上主要是口服剂型，抑郁症的治疗往往需要长期用药，长期口服艾斯西酞普兰会出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲不振等。有些病人因为副作用严重而中断治疗，严重影响了药效的发挥。因此，开发一种能够长期维持有效剂量、同时还能提高病人顺应性的艾司西酞普兰新剂型具有重大意义。

韩国专利KR20120022368公开了一种艾斯西酞普兰的透皮给药系统。所述透皮给药系统是将艾斯西酞普兰分散于压敏胶中，并设计在皮肤上贴附24h可以实现恒速释放。而KR20100063320公开了一种含有高分子聚合物的西酞普兰透皮给药贴剂来延缓西酞普兰进入全身血液循环而制得72h的皮肤用贴剂。

对于患有抑郁症的病人,有必要设计能够将血药浓度维持3天至数天的透皮给药系统。这样的透皮给药系统要求使用相对高含量的药物。但是，如果在传统的透皮给药系统中提高艾斯西酞普兰的含量，药物的初始释放速率会很大，而长时间后因剂量衰竭透过速率很小。另外，在目的为控制艾斯西酞普兰释放速度而加入高分子聚合物或采用控释膜的方法，其生产工艺变得复杂和困难，成本更高，并且经皮吸收制剂中会出现突释现象。

为了克服现有技术的缺陷，本发明结合艾斯西酞普兰的理化性质，将其与药学上可接受的有机酸结合形成艾斯西酞普兰有机酸离子对复合物，以此复合物作为疗效药物而制得的艾斯西酞普兰透皮贴剂，可以提供长达7天的近似恒定速率的药物释放。

发明内容：

本发明的目的在于提供结构简单，刺激性小，疗效持久平缓的含有艾斯西酞普兰的周效贴剂及其制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

首先合成艾斯西酞普兰与不同有机酸的离子对复合物，以替代艾斯西酞普兰游离碱，从而控制艾斯西酞普兰的经皮透过速率，实现7天的缓慢恒速释放。之后，采用化学促进剂增加艾斯西酞普兰的累积透过量。

本发明所述的艾斯西酞普兰经皮贴剂由背衬层，载药压敏胶层及防粘层构成；载药压敏胶层包括艾斯西酞普兰游离碱或其有机酸离子对复合物，压敏胶，经皮吸收促进剂。其中艾斯西酞普兰游离碱或其有机酸离子对复合物总药量占载药压敏胶层总重量的2.0-20wt％，压敏胶占总重量的77-97wt％，经皮吸收促进剂用量占总重的0-6.8wt％，优选1.9-4.6wt％。其中艾斯西酞普兰有机酸离子对复合物中，艾斯西酞普兰游离碱与不同有机酸的摩尔比为0.5:1-2:1，优选比例1:1。

所述的艾斯西酞普兰有机酸离子对复合物为艾斯西酞普兰药学上可接受的有机酸离子对复合物，为草酸艾斯西酞普兰离子对复合物、马来酸艾斯西酞普兰离子对复合物、富马酸艾斯西酞普兰离子对复合物、己二酸艾斯西酞普兰离子对复合物、苯甲酸艾斯西酞普兰离子对复合物、水杨酸艾斯西酞普兰离子对复合物、对氨基苯甲酸艾斯西酞普兰离子对复合物、苯磺酸艾斯西酞普兰离子对复合物中的一种或多种，优选水杨酸艾斯西酞普兰离子对复合物和对氨基苯甲酸艾斯西酞普兰离子对复合物。

为了提高药物的累积透过量，加入的经皮吸收促进剂包括醇类、亚砜类、表面活性剂类、萜烯类、胺类、酰胺类、脂肪酸及酯类、氨基酸类及其酯类或磷脂类化合物，例如司盘80、吐温80、司盘20、氮酮、油酸、薄荷醇、N-甲基吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯，将选用上述促进剂中的一种或多种，其中优选肉豆蔻酸异丙酯。