[发明专利]一种(S)‑4‑氨基‑5‑巯基戊酸的制备方法有效

专利信息
申请号: 201510225418.7 申请日: 2015-05-04
公开(公告)号: CN106187844B 公开(公告)日: 2018-02-27
发明(设计)人: 张伟;李英霞;吴平 申请(专利权)人: 复旦大学
主分类号: C07C323/58 分类号: C07C323/58;C07C319/06
代理公司: 上海元一成知识产权代理事务所(普通合伙)31268 代理人: 吴桂琴
地址: 200433 *** 国省代码: 上海;31
权利要求书: 查看更多 说明书: 查看更多
摘要:
搜索关键词: 一种 氨基 巯基 戊酸 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明属医药技术领域。涉及一种氨基酸的制备方法,具体涉及一种具有潜在医药应用价值的(S)-4-氨基-5-巯基戊酸的制备方法。

背景技术

据研究报道,与天然氨基酸相比,非天然氨基酸大多具有独特的理化性质,在化学、药物及材料等领域的研究中获得广泛的应用。4-氨基-5-巯基戊酸(Glutamate thiol,简写作GluSH)是谷氨酸α-羧基被亚甲基巯基取代的产物,也可被视为半胱氨酸的衍生物。文献(Wilk,S.et al.Neuropeptides,1990,16,163-168)报道,GluSH是谷氨酰氨肽酶(glutamyl aminopeptidase)的抑制剂,在降血压药物的研发中有潜在的应用价值(Claperon,C.et al.Biochem.J.2008,416,37-46;Iturrioz,X.et al.Biochemistry,2000,39,3061-3068;Rozenfeld,R.et al.Biochemistry,2003,42,14785-14793)。

文献报道(Wilk,S.et al.Neuropeptides,1990,16,163-168)了4-氨基-5-巯基戊酸的制备路线:

该方法中需5步反应,几乎每一步反应后都要经过繁琐的柱层析纯化,总收率仅为18%。鉴于此,本申请的发明人拟提供该化合物的高效合成方法,具体涉及一种(S)-4-氨基-5-巯基戊酸的制备方法。4-氨基-5-巯基戊酸(Glutamate thiol,简写作GluSH)。

发明内容

本发明的目的是弥补现有技术的不足,提供一种(S)-4-氨基-5-巯基戊酸(GluSH)的制备方法。

本发明的目的通过以下方法来实现:

通过下述制备路线,以巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸为原料,与米氏酸缩合生成β-酮酯、还原消除酮羰基、脱羧形成内酰胺、去除巯基和氨基上的保护基以及将内酰胺环打开,制得(S)-4-氨基-5-巯基戊酸;

其包括步骤:

第1步,巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸与米氏酸缩合生成β-酮酯:

第2步,还原消除酮羰基:

第3步,脱羧形成内酰胺:

第4步,去除巯基和氨基上的保护基以及将内酰胺环打开,制得所述(S)-4-氨基-5-巯基戊酸。

本发明中,巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸结构为:

其中,R1是苄基,三苯甲基;R2和R3可以相同,也可以不同,选自如下基团:氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基。

本发明中,所述的β-酮酯由所述的原料与米氏酸缩合生成,所述的原料包括:巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸结构为:

其中,R1可以是苄基,三苯甲基;R2和R3可以相同,也可以不同,选自如下基团:氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基;

缩合所用试剂可以是:二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide,DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride,EDC)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(Benzotriazol1yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluophosphate,BOP)、N,N'-羰基二咪唑(N,N'-Carbonyldiimidazole,CDI)、N,N-二异丙基碳二亚胺(N,N-diisopropylcarbodiimide,DIC)等;所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、1,4-二氧六环,或由这些单一溶剂组成的混合溶剂;反应温度为-10~80℃。

本发明中,形成β-酮酯后,酮羰基被还原消除;所用的还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂等;所用溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环等醚类或甲苯等烃类,或由这些单一溶剂组成的混合溶剂;反应温度-10~80℃。

本发明中,所述的脱羧形成内酰胺所用溶剂是甲苯、苯等烃类或N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环,或由这些单一溶剂组成的混合溶剂;反应温度为0~200℃。

下载完整专利技术内容需要扣除积分,VIP会员可以免费下载。

该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于复旦大学,未经复旦大学许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服

本文链接:http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201510225418.7/2.html,转载请声明来源钻瓜专利网。

×

专利文献下载

说明:

1、专利原文基于中国国家知识产权局专利说明书;

2、支持发明专利 、实用新型专利、外观设计专利(升级中);

3、专利数据每周两次同步更新,支持Adobe PDF格式;

4、内容包括专利技术的结构示意图流程工艺图技术构造图

5、已全新升级为极速版,下载速度显著提升!欢迎使用!

请您登陆后,进行下载,点击【登陆】 【注册】

关于我们 寻求报道 投稿须知 广告合作 版权声明 网站地图 友情链接 企业标识 联系我们

钻瓜专利网在线咨询

周一至周五 9:00-18:00

咨询在线客服咨询在线客服
tel code back_top