[发明专利]一种(S)‑4‑氨基‑5‑巯基戊酸的制备方法有效
申请号: | 201510225418.7 | 申请日: | 2015-05-04 |
公开(公告)号: | CN106187844B | 公开(公告)日: | 2018-02-27 |
发明(设计)人: | 张伟;李英霞;吴平 | 申请(专利权)人: | 复旦大学 |
主分类号: | C07C323/58 | 分类号: | C07C323/58;C07C319/06 |
代理公司: | 上海元一成知识产权代理事务所(普通合伙)31268 | 代理人: | 吴桂琴 |
地址: | 200433 *** | 国省代码: | 上海;31 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 氨基 巯基 戊酸 制备 方法 | ||
技术领域
本发明属医药技术领域。涉及一种氨基酸的制备方法,具体涉及一种具有潜在医药应用价值的(S)-4-氨基-5-巯基戊酸的制备方法。
背景技术
据研究报道,与天然氨基酸相比,非天然氨基酸大多具有独特的理化性质,在化学、药物及材料等领域的研究中获得广泛的应用。4-氨基-5-巯基戊酸(Glutamate thiol,简写作GluSH)是谷氨酸α-羧基被亚甲基巯基取代的产物,也可被视为半胱氨酸的衍生物。文献(Wilk,S.et al.Neuropeptides,1990,16,163-168)报道,GluSH是谷氨酰氨肽酶(glutamyl aminopeptidase)的抑制剂,在降血压药物的研发中有潜在的应用价值(Claperon,C.et al.Biochem.J.2008,416,37-46;Iturrioz,X.et al.Biochemistry,2000,39,3061-3068;Rozenfeld,R.et al.Biochemistry,2003,42,14785-14793)。
文献报道(Wilk,S.et al.Neuropeptides,1990,16,163-168)了4-氨基-5-巯基戊酸的制备路线:
该方法中需5步反应,几乎每一步反应后都要经过繁琐的柱层析纯化,总收率仅为18%。鉴于此,本申请的发明人拟提供该化合物的高效合成方法,具体涉及一种(S)-4-氨基-5-巯基戊酸的制备方法。4-氨基-5-巯基戊酸(Glutamate thiol,简写作GluSH)。
发明内容
本发明的目的是弥补现有技术的不足,提供一种(S)-4-氨基-5-巯基戊酸(GluSH)的制备方法。
本发明的目的通过以下方法来实现:
通过下述制备路线,以巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸为原料,与米氏酸缩合生成β-酮酯、还原消除酮羰基、脱羧形成内酰胺、去除巯基和氨基上的保护基以及将内酰胺环打开,制得(S)-4-氨基-5-巯基戊酸;
其包括步骤:
第1步,巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸与米氏酸缩合生成β-酮酯:
第2步,还原消除酮羰基:
第3步,脱羧形成内酰胺:
第4步,去除巯基和氨基上的保护基以及将内酰胺环打开,制得所述(S)-4-氨基-5-巯基戊酸。
本发明中,巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸结构为:
其中,R1是苄基,三苯甲基;R2和R3可以相同,也可以不同,选自如下基团:氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基。
本发明中,所述的β-酮酯由所述的原料与米氏酸缩合生成,所述的原料包括:巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸结构为:
其中,R1可以是苄基,三苯甲基;R2和R3可以相同,也可以不同,选自如下基团:氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基;
缩合所用试剂可以是:二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide,DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride,EDC)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(Benzotriazol1yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluophosphate,BOP)、N,N'-羰基二咪唑(N,N'-Carbonyldiimidazole,CDI)、N,N-二异丙基碳二亚胺(N,N-diisopropylcarbodiimide,DIC)等;所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、1,4-二氧六环,或由这些单一溶剂组成的混合溶剂;反应温度为-10~80℃。
本发明中,形成β-酮酯后,酮羰基被还原消除;所用的还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂等;所用溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环等醚类或甲苯等烃类,或由这些单一溶剂组成的混合溶剂;反应温度-10~80℃。
本发明中,所述的脱羧形成内酰胺所用溶剂是甲苯、苯等烃类或N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环,或由这些单一溶剂组成的混合溶剂;反应温度为0~200℃。
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