[发明专利]一种(S)‑4‑氨基‑5‑巯基戊酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域。涉及一种氨基酸的制备方法，具体涉及一种具有潜在医药应用价值的(S)-4-氨基-5-巯基戊酸的制备方法。

背景技术

据研究报道，与天然氨基酸相比，非天然氨基酸大多具有独特的理化性质，在化学、药物及材料等领域的研究中获得广泛的应用。4-氨基-5-巯基戊酸(Glutamate thiol，简写作GluSH)是谷氨酸α-羧基被亚甲基巯基取代的产物，也可被视为半胱氨酸的衍生物。文献(Wilk,S.et al.Neuropeptides,1990,16,163-168)报道，GluSH是谷氨酰氨肽酶(glutamyl aminopeptidase)的抑制剂，在降血压药物的研发中有潜在的应用价值(Claperon,C.et al.Biochem.J.2008,416,37-46；Iturrioz,X.et al.Biochemistry,2000,39,3061-3068；Rozenfeld,R.et al.Biochemistry,2003,42,14785-14793)。

文献报道(Wilk,S.et al.Neuropeptides,1990,16,163-168)了4-氨基-5-巯基戊酸的制备路线：

该方法中需5步反应，几乎每一步反应后都要经过繁琐的柱层析纯化，总收率仅为18％。鉴于此，本申请的发明人拟提供该化合物的高效合成方法，具体涉及一种(S)-4-氨基-5-巯基戊酸的制备方法。4-氨基-5-巯基戊酸(Glutamate thiol，简写作GluSH)。

发明内容

本发明的目的是弥补现有技术的不足，提供一种(S)-4-氨基-5-巯基戊酸(GluSH)的制备方法。

本发明的目的通过以下方法来实现：

通过下述制备路线，以巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸为原料，与米氏酸缩合生成β-酮酯、还原消除酮羰基、脱羧形成内酰胺、去除巯基和氨基上的保护基以及将内酰胺环打开，制得(S)-4-氨基-5-巯基戊酸；

其包括步骤：

第1步，巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸与米氏酸缩合生成β-酮酯：

第2步，还原消除酮羰基：

第3步，脱羧形成内酰胺：

第4步，去除巯基和氨基上的保护基以及将内酰胺环打开，制得所述(S)-4-氨基-5-巯基戊酸。

本发明中，巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸结构为：

其中，R₁是苄基，三苯甲基；R₂和R₃可以相同，也可以不同，选自如下基团：氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基。

本发明中，所述的β-酮酯由所述的原料与米氏酸缩合生成，所述的原料包括：巯基和氨基均被保护的D-半胱氨酸结构为：

其中，R₁可以是苄基，三苯甲基；R₂和R₃可以相同，也可以不同，选自如下基团：氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基；

缩合所用试剂可以是：二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide，DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride，EDC)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(Benzotriazol1yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluophosphate，BOP)、N,N'-羰基二咪唑(N,N'-Carbonyldiimidazole，CDI)、N,N-二异丙基碳二亚胺(N,N-diisopropylcarbodiimide，DIC)等；所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、1,4-二氧六环，或由这些单一溶剂组成的混合溶剂；反应温度为-10～80℃。

本发明中，形成β-酮酯后，酮羰基被还原消除；所用的还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂等；所用溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环等醚类或甲苯等烃类，或由这些单一溶剂组成的混合溶剂；反应温度-10～80℃。

本发明中，所述的脱羧形成内酰胺所用溶剂是甲苯、苯等烃类或N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环，或由这些单一溶剂组成的混合溶剂；反应温度为0～200℃。