[发明专利]一种手性β-羟基膦酸酯的不对称化学合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性β-羟基膦酸酯类化合物的不对称化学合成方法。

背景技术

手性β-羟基膦酸酯是一类非常重要的化合物，近些年来在药物化学和有机合成研究领域受到了越来越广泛的关注，一方面是由于其与对应的羟基羧酸和氨基羧酸及衍生物具有很高的化学结构相似性，可作为两者的模拟物，用于某些抗菌药、酶抑制剂、多肽类似物等药物的化学结构改造；另一方面是因为作为一类化学中间体，可通过经典的官能转换反应，用来合成一些重要的化合物类型如氨基磷酸酯等。一些常见的β-羟基膦酸酯类化合物结构如下：

关于手性β-羟基膦酸酯的制备，目前主要有化学合成及生物合成两种策略方法。关于化学合成策略，目前报道较多也比较具有代表性的是，利用氢气还原相应的β-羰基膦酸酯制备手性β-羟基膦酸酯的方法(X.Tao，W.Li，X.Ma，X.Li，W.Fan，L.Zhu，X.Xie，Z.Zhang，J.Org.Chem.，2012，77，8401-8409)，反应如下所示：

但该类方法需要使用高压氢气(10bar)以及昂贵复杂的过渡金属催化剂体系，反应操作较为复杂，实用性不够好。

关于生物合成策略，主要是利用一些生物酶催化动力学拆分的方法制备手性β-羟基膦酸 酯(Y.H.Zhang，C.F.Xu，J.F.Li，C.Y.Yuan，Chin.J.Chem.，2003，21，883-892.)，反应如下所示：

但该类方法不可避免的要浪费掉50％的原料，而且酶的获取也不方便，化学实验室操作可行性不高。

总体来看，现有的方法普遍存在实用性不够好、试剂昂贵、反应时间较长等问题，化学实验操作性也不够理想。因此，寻找一种简单易行的手性β-羟基膦酸酯及其衍生物的不对称合成方法，仍然是目前极具应用价值和学术意义的研究领域。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种条件温和、反应迅速、对映选择性高的手性β-羟基膦酸酯的不对称化学合成方法。

本发明合成方法的反应式如下：

其中，R为芳基、杂环芳基或烷基；催化剂为以1-氨基-2-茚醇与硼酸酯原位生成的1，3，2-噁唑硼烷；氢硼烷还原剂为BH₃·THF或BH₃·Me₂S溶液；β-羰基膦酸酯、还原剂、催化剂的摩尔比为1∶1～1.2∶0.05～0.10。

本发明手性β-羟基膦酸酯的不对称化学合成方法反应步骤如下：在氮气保护下，将硼酸三甲酯加入氨基茚醇溶液中反应10～30min，再加入氢硼烷还原剂继续反应10～30min，然后加入β-羰基膦酸酯(1)的溶液，继续在10～30℃反应30～120min；加入饱和氯化铵溶液处理，乙酸乙酯提取、分液，有机相用无水硫酸镁干燥12h后，过滤、除溶剂、柱层析纯化，即得所述的目标化合物β-羟基膦酸酯(2)。

β-羰基膦酸酯为β-苯基-β-羰基膦酸二乙酯、β-对甲苯基-β-羰基膦酸二乙酯、β-对氟苯基-β-羰基膦酸二乙酯、β-对氯苯基-β-羰基膦酸二乙酯、β-对溴苯基-β-羰基膦酸二乙酯、β-(2-甲氧基)苯基-β-羰基膦酸二乙酯、β-(2-呋喃基)-β-羰基膦酸二乙酯、β-(3-甲基-2-呋喃基)-β-羰基膦酸二乙酯、β-(2-苯并噻吩基)-β-羰基膦酸二乙酯、或β-甲基-β-羰基膦酸二乙酯；溶剂为四氢呋喃THF或二氯甲烷DCM。

本发明的有益效果：

(1)所用还原剂为氢硼烷，所用催化剂为氨基茚醇，两者均为价廉易得的化工产品，无 需使用高压氢气和复杂的酶或化学催化剂。

(2)反应条件更加温和快速，仅需接近室温下反应2h以内即可完成。

(3)反应的对映选择性更高，最高达99.8％，反应收率也较高，最高达97.2％。

(4)底物适应性更好，不但是β-取代苯环，即使是β-杂环取代甚至是β-脂肪烷基取代的原料，均获得了良好的不对称还原反应选择性和收率。

本发明高效构建的手性β-羟基膦酸酯结构，是许多药物、农药、生物活性分子和天然产物的重要骨架，本发明所述的合成方法为这类化合物的不对称合成提供了一个广泛适用的制备方法。

具体实施方式

实施例1