[发明专利]一种合成帕罗西汀手性中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种采用手性诱导试剂诱导的合成手性药物帕罗西汀中间体的方法。

背景技术

(3S,4R)-1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸乙酯是是市场上畅销的抗抑郁手性药物帕罗西汀的中间体，其结构如下：

手性帕罗西汀目前主要采用拆分其外消旋中间体(外消旋体1)的方法获得，目前合成外消旋体1最简洁的方法莫过于肉桂酸酯和N-甲基丙二酸单酯缩合环化的工艺，如下式所示：肉桂酸酯2和N-甲基丙二酸单酯3缩合反应得到外消旋体1，外消旋体1经过还原、拆分得到化合物4，最终得到手性帕罗西汀。

无论采用什么拆分方法(如专利文献CN93104523.1使用酶对化合物1的拆分)，在哪一个步骤进行拆分(Czibula,L等人在Eur.J.Org.Chem.2004,3336上报道了用酒石酸衍生物拆分化合物4)，其拆分步骤的最终收率都小于50％，目前拆分的收率在40％左右，也就是说在该步骤有60％左右的无效结构被抛弃，不但造成极大的浪费，增加生产成本，也给环境带来很大压力。

通过手性合成的方法获得手性化合物，是合成化学工业最简洁有力的方法。用手性合成的方法合成帕罗西汀已有文献报道。如专利文献WO199907680报道了利用手性醇合成的二氢吡啶衍生物与氟代苯基溴化镁的加成反应得到帕罗西汀的中间体，该方法所用的手性醇价格高，回收困难，有机镁试剂反应太活泼，需要无水低温的反应条件，故造成反应收率不高，选择性不好。如文献(S.Yamada,I.Jahan.A New Route to 3,4-Disubstituted Piperidines:Formal Synthesis of(-)-Paroxetine and(+)-Femoxetine,Tetrahedron Lett.2005,46,8673～8676)用苯基锂化合物和手性的吡啶恶唑烷酮化合物加成反应得到帕罗西汀中间体，同样的该方法用到有机锂试剂，需要-78度的低温体系，手性诱导试剂价格贵，不易回收，这些使得其在工业上不具有由于价值。另外还有文献报道用其他诱导试剂或手性催化的方法合成帕罗西汀的中间体，这些方法由于合成步骤过于复杂，而不具有实际的应用价值，文献(Review:C.De Risi,G.Fanton,G.P.Pollini,C.Trapella,F.Valente,V.Zanirato,Tetrahedron Asymmetry 2008,19，131–155)对这些方法进行了综述。

发明内容

本发明提供了一种合成帕罗西汀手性中间体(3S,4R)-1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸乙酯的方法，该方法利用使用天然、低价手性的氟代肉桂酸酯衍生物作为手性诱导试剂，大大提高了目标产物的收率，同时该方法操作方法简单方便，收率高，纯度好，且反应条件温和。

本发明使用天然、低价手性叔氨基醇金鸡纳碱或在合成手性帕罗西汀时的无用对映体(在拆分帕罗西汀中间体4，获得有用的(3S，4R)-帕罗醇后，被抛弃的对映体(3R，4S)-帕罗醇)形成的肉桂酸酯为手性底物，该手性酯化合物和N-甲基丙二酸单酯在碱性条件下进行加成环化反应得到手性帕罗西汀中间体(3S,4R)-1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸乙酯，随后的酸化终止反应，使脱下来的氨基醇进入水相，产品留在有机相，进而使产品得以有效提纯，氨基醇得到有效的分离回收。该方法同时具有反应条件温和，操作简单方便，收率高，纯度好等优点。

一种合成帕罗西汀手性中间体的方法，包括：将N-甲基丙二酸单酯与手性的氟代肉桂酸酯衍生物在碱性条件下反应，反应结束，后处理得到帕罗西汀手性中间体；

所述帕罗西汀手性中间体结构如下式所示：

作为优选，所述手性的氟代肉桂酸酯衍生物为下述手性氨基醇化合物与E构型的氟代肉桂酸构成的酯：

所述的E构型的氟代肉桂酸的结构如下式所示：

上述这些化合物中，其中化合物(I)为(3R,4S)-帕罗醇，化合物(II)为奎宁，化合物(III)为辛可尼丁。

具体的，所述手性的氟代肉桂酸酯衍生物为式(1)～(3)所示化合物之一：

所述N-甲基丙二酸单酯的结构如下：

其中，R为C₁-C₄的烷基。