[发明专利]一种由固体光气和氨基硫脲反应制备2‑羟基‑5‑氨基‑1,3,4‑噻二唑的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑(2-Hydroxyl-5-amino-1,3,4-thiodiazole)的方法。

背景技术

1，3,4-噻二唑结构的有机分子存在于多种上市药物及药物候选分子中，比如磺胺类抗菌药磺胺甲噻二唑，头孢类抗生素头孢西酮，用于抗菌药物.Yang Hu等人已经详细综述了近十年来1,3,4-噻二唑的合成及其在医药、农业和材料领域的应用(Chem.Rev.2014,114,5572-5610)。此外，中国专利CN1639141A报道了一系列1，3，4-噻二唑类化合物的合成和应用，(F沃根等，新的噻二唑和噁二唑及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的用途)已经用详细研究了该类物质在磷酸二酯酶-7(PDE-7)抑制领域的应用，用于T细胞相关的疾病的治疗。

1,3,4-噻二唑的制备主要通过氨基硫脲衍生物、酰基肼、巯基三氮唑和1,3,4-噁二唑四种物质作为底物反应来完成，F沃根等人(CN1639141A)也分别使用其中三种方法合成了1,3,4-噻二唑，目前应用最广泛的方法是以氨基硫脲衍生物和羧酸衍生物的缩合来完成，合成包括：1、以氨基硫脲衍生物、羧酸衍生物和POCl₃在95℃下加热5h，形成1,3,4-噻二唑环。2、以氨基硫脲和醛在75℃下反应18h，再经75℃下氧化反应19h得到1,3,4-噻二唑衍生物。3、三是以酰氯和氨基硫脲反应生成中间体，再以氧化汞诱导下经关环得到1,3,4-噻二唑。这几种方法反应条件均较为苛刻，反应时间长，加热温度高等问题，同时三氯氧磷和氧化汞毒性较大，会对环境造成污染。

发明内容

本发明要解决的问题是：现有的1,3,4-噻二唑制备方法反应时间长，反应条件较为苛刻，环境污染重的问题。

为解决以上技术问题，本发明提供的技术方案是：以氨基硫脲和固体光气反应来制备1,3,4-噻二唑，反应在有机碱(包括三乙醇胺，三乙胺或吡啶)和无机碱(为KOH)的促进下进行，反应所用溶剂可以是二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)，反应温度为室温，反应时间短，后处理简单高效，产率较高，有望符合工业界生产的要求。

合成方法1：本发明以氨基硫脲为底物，通过固体光气在三乙醇胺和氢氧化钾存在下反应，来制备1,3,4-噻二唑的方法，其主要步骤是：

在冰水冷却的条件下，向固体光气的二氯甲烷溶液中小心加入三乙醇胺，再加入氨基硫脲和饱和氢氧化钾溶液，在室温下反应，反应得到2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑，反应式如下：

本发明的实验在室温下进行，反应所使用的溶剂为二氯甲烷/水＝1/1(v/v)，反应的加料方式为固体光气，三乙醇胺，氨基硫脲和氢氧化钾，反应的后处理采用倒乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后干燥蒸干法。

合成方法2：将合成方法1中的三乙醇胺换成三乙胺，反应的投料比为，固体光气：三乙胺：氨基硫脲的摩尔比为1.67：20：1，步骤同合成方法1，同样得到了目标产物。

合成方法3：将合成方法1中的三乙醇胺换成吡啶，KOH饱和溶液换成KOH固体颗粒，二氯甲烷溶剂换成DMF，反应的投料比为，固体光气：吡啶：氨基硫脲：氢氧化钾的摩尔比为0.5：1.5：1：2，步骤同合成方法1，同样得到了目标产物。

合成方法4：将合成方法3中的DMF换成THF，反应的投料比为，固体光气：吡啶：氨基硫脲：氢氧化钾的摩尔比为0.5：1.5：1：2，步骤同合成方法3，同样得到了目标产物。

反应产物经熔点测定、¹HNMR法和ESI-MS法确定。

有益效果：

本发明提供了一种简便低成本制备2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑的新方法，以氨基硫脲为底物，将加入固体光气，三乙醇胺的二氯甲烷溶液中，再加入饱和氢氧化钾溶液，混合搅拌反应，乙酸乙酯萃取后得到目标物。该方法反应条件温和，简便、低成本，产率高，后处理简便高效，符合工业生产的需要，产物可用作制备1,3,4-噻二唑类药物。

具体实施方式

实施例1：

向50ml单口瓶中加入固体光气的二氯甲烷溶液，其中固体光气为2.37g(12mmol)，二氯甲烷溶液中二氯甲烷和水分别为10mL。

在冰水冷却的条件下，向固体光气的二氯甲烷溶液中小心加入反应原料三乙醇胺；其中三乙醇胺为3.18ml(24mmol)。