[发明专利]一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法。

背景技术

盐酸左旋多巴甲酯(Levodopa Methyl Ester Hydrochloride)，L-3，4-二羟基苯基丙氨酸甲酯盐酸，L-3，4-二羟基苯基丙氨酸甲酯盐酸。分式：C₁₀H₁₃NO₄.ClH，分子量：247.68，CASNo.1421-65-4L-Tyrosine，3-hydroxy-，methylester，hydrochloride；MethylL-DOPAhydrochloride；Alanine，3-(3，4-dihydroxyphenyl)-，methylester，hydroc hloride；Alanine，3-(3，4-dihydroxyphenyl)-，methyl ester，hydrochloride；L-Tyrosine，3-hydroxy-，methyl ester，hydrochloride；3，4-Dihydroxyphenyl-L-alaninemethylesterhydr ochloride；MethylL-3-(3，4-dihydroxyphenyl)alaninate hydrochloride。藜芦酮和盐酸左旋多巴甲酯结构式如下：

盐酸左旋多巴甲酯胶囊已由意大利Chiesi公司(Chiesi Farmaceutici spa，IT)开发研制并于2000年上市，商品名为Levomet。盐酸左旋多巴甲酯是左旋多巴的前体药物，与左旋多巴的作用相同，经多巴脱羧酶作用转化成多巴胺而发挥药理作用。左旋多巴甲酯易溶于水，吸收快，7-8min血药浓度达峰值，比左旋多巴起效快，一天只需服用一次，从而能有效减少异动症的发生，且疗效肯定，有类似于其他治疗帕金森病的药物的不良反应，通常为轻微和短暂一过性的。

盐酸左旋多巴甲酯是拟多巴胺类抗帕金森病药物。本品水解为左旋多巴后，通过血脑屏障进入中枢，经多巴脱羧酶作用转化成多巴胺而发挥药理作用，从而改善帕金森病症状。药效学实验表明盐酸左旋多巴甲酯25、50、75mg/Kg灌胃给药对慢性震颤模型SD大鼠具有明显治疗作用。最小有效剂量为口服25mg/Kg。临床在对7名重症帕金森病患者进行的左旋多巴甲酯盐酸(LDME)静脉滴注与口服左旋多巴的安全性和有效性比较试验的结果表明，LDME静脉滴注可使患者血浆左旋多巴变化和运动反应波动显著降低。在实验期间及随后6个月的后续评估中，无临床或实验室证据表明LDME有毒性。在对34名自发性帕金森病患者和早期午后“开”现象迟发或严重抵抗“关”周期的帕金森病患者进行的长期口服LDME的安全性和有效性评价试验的结果表明，口服LDME能够明显缩短“开”的潜伏期。所有34名受试者，LDME耐受良好，未观察到急性或长期不良反应、或实验室参数的显著改变，未发现全身性、神经学或精神病学的副作用。特别是受试者血液中未检出甲醇，生命征无改变，并且所有受试者耐受性良好，不良反应发生较低。

帕金森病又称震颤麻痹，是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病，全球60岁以上老人的发病率为1％，且随年龄增长而发病率增加。近几年，世界人口趋向老龄化加速，抗帕金森病药物(PD)价格和增长率因此也不断攀升，目前PD市场的复合增长率已经达到了平均13％的速度，呈现了较强劲的增长趋势。据美迪信医药信息网资料显示，2005年度全国实际PD销售额约在4.2亿元人民币左右，预计今后将达到更多。患病率和就诊率的提高将有力地推动此类药物市场的发展。目前帕金森病的临床治疗药物以左旋多巴复方制剂(左旋多巴+外周多巴脱羧酶抑制剂)和多巴胺激动剂为主。左旋多巴复方制剂由于疗效确切，副作用较小，成为帕金森治疗的“金标准”。多巴丝肼(左旋多巴与苄丝肼)、卡比多巴/左旋多巴等左旋多巴类复方药物已经成为国内PD市场的领先品种，占据60％以上份额。据统计，2003年多巴丝肼的销售金额已达9307万元，成为抗帕金森病药物市场中的领先品种。默沙东的卡比多巴/左旋多巴排名第二，市场份额增长迅速。

本发明以藜芦酮为原料，经酰胺化得到2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺，经酰胺氧化成羧基，得到2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸，再经脱甲氧基得到2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸，最后甲酯化、酸化得到目标产物-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙氨酸甲酯盐酸。反应原料易得，操作简单，工艺构思巧妙，步骤简单，无剧毒试剂的使用，符合绿色化工要求，适合工业化生产。

发明内容