[发明专利]一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性螺环磷酸和路易斯酸共催化合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法。

背景技术

大量手性的含螺环氧化吲哚骨架的化合物广泛存在于天然产物和药物中，它们含有重要生物活性而越来越受到人们的关注,参见【(a)M.Rottmann,C.McNamara,etc.,Science,2010,329,1175-1180；(b)Y.Huang,C.Zheng,G.Zhao,RSC Adv,2013,3,16999-17002；(c)L.Hong,R.Wang,Adv.Synth.Catal.,2013,355,1023-1052；(d)D.Cheng,Y.Ishihara,B.Tan,C.F.Barbas,III,ACS Catalysis,2014,4,743-762。含有螺环氧化吲哚骨架的天然产物和手性药物有，比如天然产物生物碱(Gelsemine)，肿瘤抑制因子p53抑制剂(MI209)，抗疟药物(NITD609)，植物保护素((S)-Spirobrassinin)等，参见【(a)Lin,H.；Danishefsky,S.J.Angew.Chem.,Int.Ed.2003,42,36-51；(b)Shangary,S.；Qin,D.；McEachern,D.；et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008,105,3933-3938；(c)Rottmann,M.；McNamara,C.；Yeung,B.K.S.；et al.Science.2010,329,1175-1180；(d)Pedras M.S.C.；Sarwar M.G.；Suchy M.；et al.Phytohemistry,2006,67,1503-1509】。有关非手性的合成方法是氯化铁催化，比如Org.Lett.2012,14,4054。不对称催化也已经有报道，比如Chem.Eur.J.,2014，21:1632–1636，但是底物范围仍然有限。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便、对映选择性高的合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法。

本发明的合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法，是以3-(2-吡咯烷-1-基)苯亚甲基-2-吲哚酮类或3-(2-哌啶-1-基)苯亚甲基-2-吲哚酮类化合物为原料，以手性螺环磷酸和无水氯化镁为催化剂，在氮气保护，分子筛存在下，在有机溶剂中，于70－90℃反应3～10小时，经纯化分离获得光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物；所述的手性螺环磷酸催化剂和3-(2-吡咯烷-1-基)苯亚甲基-2-吲哚酮类或3-(2-哌啶-1-基)苯亚甲基-2-吲哚酮类化合物的摩尔比为1～10：100；所述的无水氯化镁和手性螺环磷酸的摩尔比为1：4；

反应式为：

式中：R¹选自氢、C₁～C₄的烷基或烷氧基、卤素、硝基；R²选自甲基、乙基、苄基；

所述的手性螺环磷酸催化剂是具有结构式(1)的左旋或右旋的光学活性化合物：

本发明中，所述的有机溶剂是1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、甲苯、二甲苯或苯。

本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：

1)反应条件温和、操作简便；

2)反应通用性强，产物具有良好的生物活性，可以作为药物合成的中间体及活性成分使用；

3)对映选择性高。

具体实施方法

以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：

实施例1