[发明专利]盐酸西那卡塞及其中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸西那卡塞及其中间体的合成方法。

背景技术

盐酸西那卡塞是由美国NPS Pharmaceuticals 公司研发的一种拟钙剂（calcimimetics）。它能够激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素（PTH）的分泌，调节甲状旁腺钙受体的行为，通过增强受体对血流中钙水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、钙、磷和钙-磷复合物的水平。主要用于治疗进行透析的慢性肾病（CKD）患者的继发性甲状旁腺功能亢进症以及甲状旁腺癌患者的高钙血症。

盐酸西那卡塞的化学名称为：(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，化学式为C₂₂H₂₂F₃N·HCl，结构式如下：

。

盐酸西那卡塞的合成方法主要包括以下两大类：

（1）一类是以(R)-1-(萘-1-基)乙胺为起始原料，通过与3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸及其衍生物（混合酸酐、酰卤或烷氧酯）进行缩合反应得到酰胺后再还原得到（参见美国专利文献US2007259964A1、国际专利文献WO2008058235A2、中国专利文献CN102718662A、CN103739500A），或者通过与3-(3-(三氟甲基)苯基)丙醛进行还原氨化得到（参见美国专利文献US6211244B1、中国专利文献CN103467304A），或者通过与3-(3-(三氟甲基)苯基)丙醇衍生物（卤代物或磺酸酯）等进行烷基化反应得到（参见国际专利文献WO2006125026、中国专利文献CN101180261A、CN101941911A、CN103044267A、CN103450027A）。该类方法的不足在于：(R)-1-(萘-1-基)乙胺价格较高，从而使得生产成本较高。

（2）另一类则是以1-(萘-1-基)乙酮为起始原料，与3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺进行还原氨化反应得到盐酸西那卡塞的消旋体，然后手性拆分的方法得到盐酸西那卡塞（参见美国专利文献US6211244B1）。该方法的缺点在于：（1）先得到消旋体再拆分，会使得一半的光学异构体被废弃，致使废物量大，从而导致生产成本较高。（2）起始原料3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺商业来源有限且价格也较高。

对于3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的制备，目前有以下几种方法：

（1）中国专利文献CN101379022A公开的以2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醛为起始原料，先与硝基甲烷缩合，再还原得到3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺。该方法的不足在于：起始原料2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醛不易从商业途径得到，且价格较高。

（2）X.Wang等在Tetrahedron Letters，2004，45，8355-8358页公开的以3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯酸为起始原料，经卤代、氨解、氢化、还原得到3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺。该方法的不足在于：起始原料3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯酸不稳定，且不易从商业途径得到，合成路线长，收率低，成本高。

（3）世界专利文献WO03080578A1公开的以3-(三氟甲基)苯甲醛为起始原料，经与腈甲磷酸二乙酯进行魏悌希反应后，再催化氢化得到3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺。该方法的不足在于：起始原料3-(三氟甲基)苯甲醛和魏悌希试剂价格均较昂贵，而且收率较低。

发明内容

本发明的目的之一在于解决上述问题，提供一种生产成本较低、适合于工业化大生产的盐酸西那卡塞的合成方法。

本发明的另一目的在于解决上述问题，提供一种生产成本较低、收率较高的盐酸西那卡塞中间体的合成方法。

实现本发明目的之一的技术方案是：一种盐酸西那卡塞的合成方法，它是由3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺与1-(萘-1-基)乙酮进行不对称还原氨化得到；所述的不对称还原氨化是用汉斯酯与手性膦配体联合使用对1-(萘-1-基)乙酮与3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的还原氨化反应进行不对称诱导。

所述的汉斯酯与所述的1-(萘-1-基)乙酮的摩尔比为1∶1～1.5∶1，优选1.1∶1～1.2∶1。

所述的手性膦配体与所述的1-(萘-1-基)乙酮的重量比为0.01∶1～0.1∶1，优选0.02∶1～0.05∶1。