[发明专利]一种雷美替胺关键中间体的合成制备方法

权利要求书

1.一种式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，其特征在于合成制备方法如下：

步骤1：以式II所示的2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛为起始原料，与乙烯基卤化镁在一定条件下反应得到式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇；

步骤2：式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇在氧化条件下反应得到式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮；

步骤3：式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮在酸性条件下反应得到式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮；

以上所述的式I~IV所示的化合物的化学结构及式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成路线如下所示：

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2.根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，其特征在于步骤1的方法如下：

在反应瓶中加入乙烯基卤化镁的四氢呋喃溶液，在-80~0℃下，滴加一定量的式II所示的2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛溶于有机溶剂的溶液，反应0.1~1小时后，升至室温，再反应1~10小时后，加入饱和氯化铵溶液，搅拌，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇；

其中所述的有机溶剂可选择四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、异丙醚、叔丁醚、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种混合溶剂；

其中所述的乙烯基卤化镁可选择乙烯基溴化镁或乙烯基氯化镁；

其中所述的式II所示的2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛和乙烯基卤化镁的投料摩尔比为1：0.5~1.5。

3.根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，其特征在于步骤2可采用如下的方法：

在有机溶剂中，室温下，加入一定量的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇和一定量的2-碘酰基苯甲酸，再在室温下或升温至40~80℃进行反应，TLC检测反应，直至原料点消失，反应液降温到室温后，加入乙酸乙酯稀释，过滤，母液再用水洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮；

其中所述的有机溶剂可选择二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷中的一种或多种混合溶剂；

其中所述的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇和2-碘酰基苯甲酸的投料摩尔比为1：1.1~3.0。

4.根据权利要求1所述的一种式I所示的雷美替胺关键中间体1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成制备方法，其特征在于步骤2可采用如下的方法：

在有机溶剂中，室温下，加入一定量的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇，搅拌溶解后再加入一定量的(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，继续在室温下反应，TLC检测，直至原料点消失，加入乙酸乙酯、10%的Na₂S₂O₃溶液和饱和NaHCO₃溶液，剧烈搅拌1小时后，分出有机相，洗涤，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，即得到式IV所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-酮；

其中所述的有机溶剂可选择二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂；

其中所述的式III所示的1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-丙烯-1-醇和(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的投料摩尔比为1：1.1~3.0。