[发明专利]一种雷美替胺关键中间体的合成制备方法

说明书

本发明公开了雷美替胺关键中间体1,2,6,7‑四氢‑8H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑酮的合成制备方法。该制备方法以2,3‑二氢苯并呋喃‑4‑甲醛为起始原料，经过格式反应、氧化反应和Nazarov环合反应合成雷美替胺关键中间体1,2,6,7‑四氢‑8H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑酮。该制备方法具有反应选择性高、副反应少、总收率和产品质量高、对环境友好、工艺操作简便且稳定性和可控性高等优点，适合于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种雷美替胺关键中间体的合成制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

当前，国内外临床用于治疗失眠症的药物主要包括：巴比妥类药物、苯二氮受体激动剂、非苯二氮受体激动剂及具有镇静催眠作用的天然药物。长期使用巴比妥类镇静催眠药，患者容易产生药物耐受性、依赖性、戒断症状严重、治疗指数低等问题，甚至可致严重肝肾毒性，所以该类药物不适宜长期使用。苯二氮受体激动剂和非苯二氮类催眠药可以缩短入睡潜伏期，提高失眠患者的睡眠效率，长期或高剂量服用并不有助于失眠患者的睡眠改善，会产生戒断现象、反跳性失眠、耐受、依赖等副作用。具有镇静催眠作用的天然药物无论是单方还是复方都有较高的抗失眠作用，但是受到药材的限制，中药炮制程序的复杂，所以难以在人群中进行推广。因此，研发出一种口服的、能有效的治疗失眠、无成瘾性、适用人群广的安眠药成为急切的临床需求。

雷美替胺(Ramelteon)临床用于治疗难以入睡型失眠症，它是由日本武田公司研发，商品名为Rozerem。雷美替胺是FDA批准的首个褪黑激素受体激动剂，可选择性的诱导MT1和MT2受体，对MT3没有亲和能力。它能调节体内的睡眠周期，而不影响体内中枢神经系统，对GABA受体、多巴胺受体、乙酰胆碱受体、去甲肾上腺素受体、阿片受体没有亲合性。临床研究显示雷美替胺能有效缩短患者入睡的时间，增加总的睡眠时间，并且对第二天工作、学习的影响较小，停药后的复发率也很低，临床研究中均未见药物成瘾，无明显不良反应。未来在失眠症的治疗方面，雷美替胺将发挥越来越大的作用。雷美替胺的化学名称为：(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，CAS号为：196597-26-9，其化学结构式如下所示：

雷美替胺的合成方法已见诸多报道。最早的文献(Journal of MedicinalChemistry,2002,45,4222～4239.)报道的雷美替胺的合成方法比较复杂，合成路线很长，多步反应的化学选择性不高，总收率低，不适合工业化生产。合成路线如下所示：

蒋龙等(中国医药工业杂志,2009,40,161-164.)报道了以2,3-二氢苯并呋喃为起始原料，经过11步反应得到雷美替胺。该方法在构建雷美替胺的关键中间体(即1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮)时，采用了在苯环上先用二溴代占位，在付克酰基化之后，再用催化加氢的方法脱去两个溴。该方法存在以下的问题：(1)由于溴原子是强吸电子基团，苯环上同时在两个位置进行溴代的难度比较大，第二个位置的溴代反应很难完全。同样，在催化加氢脱去两个溴的反应中，反应也很难完全。因此，采用二溴代占位的方法必然给中间体和最终产品带来较多的杂质，影响产品的质量。(2)溴代反应，必然产生大量的酸性废水，给工业化大规模生产带来很大的环保压力。(3)类似于保护和脱保护，二溴代占位的方法延长了工艺路线，必然使得总收率下降，生产成本增加。合成路线如下所示：

中国专利(CN20081004587.5)报道了在上面路线的基础上，采用(R)-α-苯乙胺作为拆分剂的改进方法。合成路线如下所示：

PCT专利(WO2006030739)报道了采用不对称催化氢化的方法来构建手性中心。该方法所采用的手性配体价格较昂贵，催化氢化需要高压条件。合成路线如下所示：