[发明专利]替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐

说明书

技术领域

本发明涉及以下式（Ⅰ） 表示的化合物（化学名：9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙酸羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基] 腺嘌呤半酒石酸盐，在下文中有时简称“替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半酒石酸盐”），所述化合物一种实验性新颖前体药物，用于治疗艾滋病和乙肝病毒感染。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide、TAF、GS-7340、CAS:379270-37-8），原研吉利德科学（Gilead Sciences），该药是替诺福韦（tenofovir）的一种实验性新颖前体药物，研究主要用于治疗艾滋病（HIV）感染和乙肝病毒感染。

目前专利CN1291994C/US7803788报道了替诺福韦艾拉酚胺结构在内的一系列通式化合物，还描述了替诺福韦的单反丁烯二酸盐。专利WO2013025788和CN201280039891.0描述了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的XRPD图案所包含的2θ值是6.9±0.2°、8.6±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、20.2±0.2°和20.8±0.2°，其DSC起始吸热是131±2℃或131±1℃，替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式相对于单反丁烯二酸盐形式的一个主要优点包括更好的热力学和化学稳定性(包括长期储存稳定性)和较高熔点。

但是目前还没有报道其它替诺福韦艾拉酚胺的制药学上可接受的盐。

发明内容

本发明的目的：提供替诺福韦艾拉酚胺的一种新的制药学上可接受的盐，该盐具有改良的化学稳定性、热稳定性和较高的熔点，更适合于用作原料药。此外，其显示了非常好的结晶性能，且能够通过便利的方法进行制备，并进一步提高纯度和收率，更适用于工业化大规模生产。

本发明经过无数次研究发现，许多替诺福韦艾拉酚胺的相对应的其它酸的盐形式，包括L-丙氨酸盐、L-谷氨酸盐、L-苹果酸盐、L-天门冬氨酸盐、S-(+)-扁桃酸盐、S-布洛芬盐、R-扁桃酸盐、柠檬酸和醋酸盐，不能以固体形式获得。尽管能以固体形式获得替诺福韦艾拉酚胺顺丁烯二酸盐，且对于制剂而言结晶性差。并且本发明意外的发现了酒石酸尤其是L-酒石酸可以在良好定义的条件下成盐，很好的解决了上述的问题，提供的替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐可以在良好定义的条件下成盐。当与其他盐相比较时，半酒石酸盐具有若干有利的物理化学性质。并进一步描述，替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐比替诺福韦艾拉酚胺单反丁烯二酸盐和半反丁烯二酸盐具有改良的化学稳定性、热稳定性和较高的熔点、更高的纯度、更高的收率，特别适合于用作原料药，因此，这些有利性质使得替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐作为药物候选者适用于工业化生产，从而完成了本发明。

本发明涉及：

[1]一种化合物为替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半酒石酸盐，所述化合物由上述化学结构式（Ⅰ） 表示；

[2]其中所述化合物是固体结晶质的，其粉末X射线衍射图中，在4.1±0.2°、7.5±0.2°、8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.9±0.2°、12.3±0.2°、12.5±0.2°、14.5±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°和20.5±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、22.7±0.2°、23.1±0.2°、23.6±0.2°、23.8±0.2°、24.5±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.8±0.2°、27.5±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、29.6±0.2°、30.6±0.2°、31.6±0.2°和32.5±0.2°的衍射角（2θ）处具有特征峰；

[3]其中所述化合物，其DSC(差示扫描量热法)起始吸热是170±2℃；

[4]一种药物组合物，所述药物组合物包含上述[1]-[3]中任一项所述的化合物作为活性成分；

[5]一种用于制备替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的方法，按照如下步骤进行：将替诺福韦艾拉酚胺和酒石酸加入到溶剂体系中，加热后溶解并过滤，滤液冷却到析晶温度，维持1-18小时，再过滤，在真空下干燥获得；