[发明专利]开环茜草科类型环肽，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法和应用

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及一类开环茜草科类型环肽，其用作为NF-κB信号通路抑制剂，以其为有效成分的药物组合物，其制备方法及在制备治疗与预防NF-κB信号通路相关的炎症疾病与癌症的药物中的应用。

背景技术：

NF-κB信号通路是细胞内经典而重要的信号通路之一。Ranjan Sen和David Baltimore于1986年首次发现核转录因子NF-κB，它是存在成熟B细胞中能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异性结合的蛋白因子。研究表明，NF-κB广泛存在于真核细胞内，NF-κB通过与抑制蛋白IκB结合而以非活化形式存在于细胞质中，当被某些细胞因子(如IL-1和TNF-α)或其它试剂(如某些病毒蛋白、氧自由基或者紫外照射)，或在细菌脂多糖LPS与其受体结合而活化时，IκB蛋白迅速降解，活化的NF-κB能迁移到核内并激活多种特异基因的转录表达，广泛参与多种生物学效应，包括细胞增殖、细胞凋亡、炎症反应、免疫应答及肿瘤发生发展等重要的生理病理过程。NF-κB家族蛋白在体内各种类型细胞中普遍存在，在哺乳动物中，NF-κB家族成员主要有五种，分别是RelA(p65)、RelB、c-Rel、p50/p105(NF-κB1)和p52/p100(NF-κB2)，它们N端有由大约300个氨基酸组成的保守序列，即Rel同源区(Rel homology domain)，这个结构域的同源性高达50％以上，它与DNA结合、二聚体化、与IκB结合等功能密切相关，并且包含了一个核定位序列。另外，各成员可形成同型或异型二聚体而存在，其中p65/p50二聚体是最主要的形式。NF-κB信号通路的激活主要分为两类：经典途径和非经典途径，IKK的激活及IκBα的降解是该通路激活的关键。

各个器官肿瘤的形成发展经常伴随着炎症的发生，说明炎症和肿瘤的形成有着非常密切的关系。近期研究阐明了炎症和致癌过程的关系，特别是在促进肿瘤生成方面。炎症能导致异常的细胞状态变化，如活性氧增加、基因突变及炎症诱导的细胞增殖，这些都被认为是致癌因素。同时，在致癌过程中的信号转导通路的作用也渐渐清晰。深入研究炎症能导致癌症的机制或许能在重要的生理过程中提供可能的药物作用靶点，成为阻止癌症发生的强有力的工具。许多研究表明，在慢性炎症导致癌症的过程中，NF-κB信号通路有着非常重要的作用，能作为潜在的药物作用靶点。目前，有700多种NF-κB信号通路抑制剂，按来源主要分为天然产物、合成化合物、siRNA、多肽以及蛋白(病毒、细菌、真菌)等。根据抑制剂在通路中的作用位置和作用机制不同可以分为作用于IKK复合体上游、直接针对IKK复合体、IKK与细胞核之间、细胞核内等四类。此外，NF-κB通路抑制剂已有被FDA批准上市作为临床药物的成功案例，例如用于治疗肿瘤的三氧化二砷(ATO)，Thalidomide，蛋白酶体抑制剂PS341(Bortezomib)以及治疗内风湿性关节炎等炎症相关疾病的TNF-α单克隆抗体Remicade和Humira。但是，其他作用模式、结构新颖的小分子抑制剂的临床应用报道还较少，同时该通路在相关疾病发生发展中的作用机制和调控机制有待更加深入阐明。所以发现结构新颖的NF-κB信号通路小分子抑制剂用于治疗该通路相关疾病，或发现特异性的工具分子或探针分子去阐明该通路的信号转导作用机制，具有十分重要的学术意义和很好的应用前景。