[发明专利]蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐的剂型

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，尤其是蓝萼甲素衍生物，具体涉及蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐的剂型。

背景技术

蓝萼甲素，其结构如式Ⅰ所示，又名王枣子乙素，是从唇形科植物蓝萼香茶菜的地上全草中提取得到的，化学名为Kaur-16-ene-3,15-dione,(7α,14R)-，分子式：C₂₀H₂₈O₄，分子量332.43。蓝萼甲素其结构与冬凌草甲素类似，属于对映-贝壳杉烷类二萜，且结构中也具有类似冬凌草甲素的抗肿瘤药效基团α，β-不饱和环戊酮结构单元。

已公开的文献中表明，其对多种人癌瘤细胞株(CE-1、U87、A549、MCF-7、Hela、K562、HepG2、NCI-H460、KB、JEG-3、K562、HL-60等具有显著的抑制增殖作用，特别对非激素依赖性前列腺癌(DU-145)、直肠癌(Lovo)细胞最为敏感，抗瘤谱广；能抑制Lewis肺癌、S180实体型以及HCA实体型等实体瘤的生长，明显增加荷腹水型S180腹水型和荷HCA腹水型小鼠的生命延长率，其抗肿瘤的强弱呈剂量依赖关系。

另外，作为一种抗自身免疫性疾病药物，蓝萼甲素在系统性红斑狼疮和银屑病等病症的治疗中也取得突破性进展，获得良好的疗效。从香茶菜中获得的蓝萼甲素除了在抗癌、抗菌、保肝以及心血管的作用，还在自身免疫抑制方面具有活性作用。

但是，蓝萼甲素极性小，水溶性差，不适合直接作为药物给药；因此在保留药效基团α，β-不饱和环戊酮的前提下，对其环外双键进行结构修饰，合成抗自身免疫和抗肿瘤药效更强的衍生物，是一条解决其作为药物存在的缺陷的有效途径。

蓝萼甲素衍生物(其结构如式Ⅱ所示)及其盐，其结构如式Ⅱ所示，其与蓝萼甲素相比水溶性较好，并且其与与蓝萼甲素相当的抗自身免疫和抗肿瘤瘤活性，因此，以蓝萼甲素衍生物盐为活性化合物，将其进一步开发成新的化学治疗抗自身免疫和抗肿瘤的制剂。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了多种蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐的剂型，以及制备剂型的方法，填补系统性红斑狼疮、银屑病和三阴乳腺癌的药物空白。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐的剂型，蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐作为主要活性成分和若干赋型剂制成剂型，所述剂型包括以下一种或几种：注射剂、固体制剂、外用制剂、栓剂、气雾剂。

在本发明的一个较佳实施例中，进一步包括，按质量百分比计，所述注射剂的配方包括：2～35％的蓝萼甲素衍生物及其药学上可接受的盐，0.001～20％的渗透压调节剂，0.001～10％的pH调节剂，0.001～70％的抗氧剂，0.001～30％的冻干保护剂，余量为注射用水。

在本发明的一个较佳实施例中，进一步包括，所述蓝萼甲素衍生物药学上可接受的盐是将蓝萼甲素衍生物溶于有机溶剂中形成溶液，然后与酸进行成盐反应，控制溶液pH值，得到蓝萼甲素衍生物盐，酸包括无机酸和有机酸，所述无机酸包括以下酸中的任意一种：次碘酸、次氯酸、次溴酸、碘酸、高氯酸、过二硫酸、过二碳酸、过碳酸、焦磷酸、焦硫酸、焦亚硫酸、连四硫酸、磷酸、硫代硫酸、硫酸、氯酸、偏磷酸、氢碘酸、氢叠氮酸、氢氟酸、氢硫酸、氢氯酸、氢溴酸、四硼酸、碳酸、硝酸、溴酸、亚硫酸、亚磷酸、亚氯酸、盐酸、亚硝酸、原磷酸、原硫酸、原碳酸；所述有机酸包括以下酸中的任意一种：酒石酸、草酸、苹果酸、枸橼酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸、丙酮酸、α-酮丁二酸、苯磺酸、乙磺酸、树脂酸、三氟乙酸、马来酸、四磺酸、甲磺酸、富马酸、氨基酸。

在本发明的一个较佳实施例中，进一步包括，所述渗透压调节剂为药学上可接受的渗透压调节剂，其包括以下一种或几种：枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸盐、甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、氯化钠，所述渗透压调节剂调节渗透压至渗透压摩尔浓度为100～500mOsmol/kg。

在本发明的一个较佳实施例中，进一步包括，所述pH调节剂为药学上可接受的pH调节剂，其包括以下一种或几种：盐酸、枸椽酸、枸椽酸钠、氢氧化钠、酒石酸、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氨丁三醇，通过所述pH调节剂调节pH至3～10。