[发明专利]含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物

说明书

本申请是申请日为2010年1月27日、申请号为201080005682.5、发明名称为“含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物，其制备方法和治疗应用。

背景技术

公开号为WO 01/62726的国际专利申请公开了2-氧代-1-吡咯烷衍生物及其制备方法。它特别公开了已知国际非专利药品名(nonpropriety name)为布立西坦的化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺。

公开号为WO 2005/121082的国际专利申请描述了制备2-氧代-1-吡咯烷衍生物的方法并特别公开了已知国际非专利药品名为塞曲西坦的(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]丁酰胺的制备方法。

因此2-氧代-1-吡咯烷衍生物在制药工业中特别有用。

布立西坦在治疗癫痫中有效。临床试验评价了布立西坦(每天5、20和50mg)在患有难治性部分发作癫痫，并伴有或不伴有继发性泛化(secondary generalization)的成年患者中辅助治疗的有效性和安全性。布立西坦还在治疗患有疱疹后神经痛的患者中有效。

塞曲西坦在治疗癫痫中有效。用塞曲西坦在癫痫中进行了两项研究，评价塞曲西坦在当前服用多达三种伴发抗癫痫药物的高度难治性成年患者中辅助治疗部分发作癫痫的有效性和安全性。

发明内容

本发明的一个目的是可以口服给药以获得药物活性物质立即释放的药物组合物。

考虑到布立西坦和塞曲西坦被分类为BCS I，根据工业立即释放固体口服剂型、组合物、体外溶出度试验指南(药物评价与研究中心，1995年11月)，得到的体外溶出度(USP<711>仪器n°2)应当达到在溶出度文件案例A中描述的试验的标准：15分钟内在900mL 0.1NHCl中溶出85％。如果不合格，其应当满足在案例B或C中描述的试验。

作为一般规定，将术语立即释放理解为并非缓释或控释并且具有在45min内在适当缓冲的含水介质中释放至少75％的体外溶出度(USP<711>仪器n°2)。

发明详述

本发明涉及口服药物组合物，含有活性成分和按重量计相对于组合物总重量为0.1％-60％的至少一种环糊精剂，活性成分是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，

其中，

R¹是C_1-10烷基或C_2-6烯基；

R²是C_1-10烷基或C_2-6烯基；

X是-CONR⁴R⁵、-COOH、-COOR³或-CN；

R³是C_1-10烷基；

R⁴是氢或C_1-10烷基；

R⁵是氢或C_1-10烷基。

本文中使用的术语“活性成分”定义为具有治疗效果的物质或药物。它还可以是具有治疗效果的物质的混合物。

本发明药物组合物中存在的活性成分的量可以根据给药的患者以及待治疗疾病而改变。

本发明的口服组合物是固体形式。固体组合物是均匀的掺和物的形式。口服组合物仅包括单相，而不考虑包衣，实际上组合物不含微粒和颗粒。口服组合物是活性成分与不附聚的赋形剂的均匀的掺和物。

通常，本发明的口服组合物是片剂。

本文中使用的术语“烷基”是代表饱和的具有直链(无支链)、支链或环部分或其组合的一价烃基。优选的烷基含有1到10个碳。更优选的烷基含有1到4个碳。可选择地，烷基基团可以被1到5个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、酸、酰胺基或氨基的取代基取代。优选的烷基基团是甲基、乙基、正丙基、三氟甲基和三氟乙基。

本文中使用的术语“烯基”代表具有至少一个双键的未取代的或取代的支链、无支链或环烃基或其组合。优选的烯基含有2到6个碳。更优选的烯基含有2到4个碳。“烯基”部分可以可选择地被1到5个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、羧酸、酰胺基或氨基的取代基取代。

本文中使用的术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘原子。