[发明专利]二肽小分子修饰的杂N稳定的Fischer卡宾化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于合成医药技术领域，具体涉及一种具有光控释放一氧化碳性能的二肽小分子修饰的杂N稳定的Fischer卡宾化合物，以及该化合物在抗缺血性灌注再损伤方面的应用。

背景技术

CO是一种剧毒气体，对人体的伤害极大，但近年来研究表明，CO与NO一样是一种非常重要且能释放生物信号的分子。实际上，人体内血红素氧合酶降解血红素过程中会不断产生少量的CO，它展现出细胞保护、抗炎症性、促进血管舒张、防止缺血再灌注损伤以及其他治疗功效。

为了发展CO治疗的有效形式，一系列一氧化碳释放分子(CO Releasing Molecules，CO-RMs)得以发展。在自然条件下被确定能够释放出CO的化合物存在五种。第一种是醛类：初步的研究数据确定了它们的潜在生物活性，但其CO释放速度慢，且其毒物学性质妨碍了其作为CO-RMs的发展；第二种是草酸类：释放CO的速度太慢；第三种是硼的碳酸酯：是一种众所周知的CO释放物，然而，这些化合物的化学转换范围受限，且不满足化合物所应具有的合适药物学特征；第四种是硅的碳酸酯：这类化合物只有在热的有机溶剂、强的催化剂存在时，才能释放出CO，其高温、强的基础活性的要求表明它们与生物系统不相容；第五种是金属羰基化合物：具有稳定好，实现可控释放和靶向传输的优势，是一类极具医学应用前景的CO-RMs。

近年来，随着科学技术的发展，烧伤的皮肤移植、肾移植、肝脏移植等器官移植慢慢解决以前无法攻克的问题，并且取得了较大的进展，然而仍然存在着这样那样的技术问题。机体组织器官正常代谢、功能的维持，有赖于良好的血液循环。各种原因造成的局部组织器官的缺血，常常使组织细胞发生缺血性损伤，但在动物试验和临床观察中也发现，在一定条件下恢复血液再灌注后，部分动物或患者细胞功能代谢障碍及结构破坏不但未减轻反而加重，因而将这种血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象称为缺血再灌注损伤。缺血再灌注损伤的发生机制主要有：自由基的作用、钙超载的作用、白细胞的作用、高能磷酸化合物缺乏、内皮素的作用、血管紧张素Ⅱ的作用等等，而自由基的氧化作用是重中之重。

缺血所引的组织损伤是致死性疾病的主要原因，诸如冠动脉硬化导致的心肌梗死、脑卒中等。在缺血性疾病抢救和治疗过程中，医学家们渐渐发现，对组织造成损伤的主要因素，不是缺血本身，而是恢复血液供应后，过量的自由基攻击这部分重新获得血液供应的组织内的细胞造成的。有许多证据说明仅仅缺血还不足以导致组织损伤，而是在缺血一段时间后又突然恢复供血(即再灌注)时才出现损伤。在创伤性休克、外科手术、器官移植、烧伤、冻伤和血栓等血液循环障碍时，都会出现缺血后再灌注损伤。缺血组织再灌注时造成的微血管和实质器官的损伤主要是由活性氧自由基引起的，这已在多种器官中得到证明。在缺血组织中具有清除自由基的抗氧化酶类合成能力发生障碍，从而加剧了自由基对缺血后再灌注组织的损伤。一氧化碳释放法分子释放出的CO具有清除自由基的抗氧化作用，并且CO具有抗菌消炎的生理作用更增加了一氧化碳释放分子，特别是金属羰基化合物在抗缺血性灌注再损伤方面的作用，但是现有的金属羰基化合物存在水溶性差、热稳定性差、毒性大、生物相容性低、一氧化碳的不可控释放等缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有金属羰基化合物存在的缺点，提供一种热稳定较好、毒性较低，且具有较好的水溶性和生物相容性，能够实现光控释放一氧化碳，有效的应用于抗缺血性灌注再损伤的二肽小分子修饰的杂N稳定的Fischer卡宾化合物，以及该化合物的制备方法。

解决上述技术问题所采用的技术方案是：该二肽小分子修饰的杂N稳定的Fischer卡宾化合物的结构式如下所示：

式中M代表Cr、Mo或W，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的代表-H、烷基、-C_nH_2n-R₅、苄基中的任意一种，其中R₅代表-H、-OH、-COOH、-NH₂、-SH、-SCH₃中的任意一种，n为1～3的整数。

上述的R₁、R₂、R₃、R₄优选各自独立的代表-H、C₁～C₄烷基、苄基中的任意一种。

本发明二肽小分子修饰的杂N稳定的Fischer卡宾化合物的制备方法如下：