[发明专利]铜金属配合物及其与人血清白蛋白的复合物以及它们的合成方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及涉及医药技术领域，具体涉及一种铜金属配合物及其与人血清白蛋白的复合物以及它们的合成方法及应用。

背景技术

癌症(主要指恶性肿瘤)是危害人类健康最严重的疾病之一，在我国最为常见而且危害严重的恶性肿瘤主要有：乳腺癌、宫颈癌、淋巴癌、白血病、肺癌、肝癌等类型(Farrell N,et al.Cancer Res.,1992)，而抗肿瘤药物则随着癌症对人类健康的巨大威胁而逐步发展起来。科研工作者经过几十年的研发工作，不同种类、不同功效特点和不同作用机制的抗肿瘤药物已陆续上市并应用于临床治疗和辅助治疗。其中，1965年Rosenberg等发现顺铂具有显著的抗癌活性(Rosenberg,B L,et al.Nature,1969)，开创了无机抗癌药物的先河，并形成了以顺铂、卡铂、奥沙利铂等为代表的系列铂类抗癌药物。因此，进一步设计合成新型铂类抗肿瘤药物是一个热点研究方向，具有重要意义。

另一方面，缩氨基硫脲类化合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾和抗菌等许多生物活性,已有一些缩氨基硫脲类化合物用在癌症治疗方面，例如3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲(Triapine)已经用于临床二期实验。目前还未见有以苯基-2-吡啶基甲酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物的合成及其药理活性的公开报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种铜金属配合物及其与人血清白蛋白的复合物以及它们的合成方法及应用。

本发明所述的铜金属配合物具体地说是以苯基-2-吡啶基甲酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物，为具有下式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

上述式(I)所示化合物的合成方法包括以下步骤：

1)取苯基-2-吡啶基甲酮和4,4'-二甲基-3-氨基硫脲，以醇类物质作为溶剂，进行反应，有沉淀生成，收集沉淀，洗涤，得到配体苯基-2-吡啶基甲酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲；

2)取配体苯基-2-吡啶基甲酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲和CuCl₂·2H₂O，以醇类物质作为溶剂，进行反应，反应物静置、析晶，收集晶体，即得到目标化合物。

上述合成方法中，所述的原料4,4'-二甲基-3-氨基硫脲即4,4-二甲基-3-氨基硫脲单水合物。所述的醇类物质优选为甲醇和/或乙醇，所述的甲醇优选是采用体积浓度为20～80％的甲醇，所述的乙醇优选是采用体积浓度为20～80％的乙醇；当醇类物质的选择为甲醇和乙醇的组合时，甲醇和乙醇之间的配比可以为任意配比。

上述合成方法中，所述的反应优选是在20℃至溶剂(即醇类物质)的回流温度范围内反应。反应采用的方式可以为常温条件下反应、常规的加热反应或回流反应，优选采用回流反应。反应进一步优选是在50℃至溶剂的回流温度范围内进行，更优选是在60℃至溶剂(即醇类物质)的回流温度范围内进行。反应是否完全可以可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。在步骤1)中，当反应50℃至溶剂的回流温度范围内进行时，通常是控制反应时间为12～24h。

上述合成方法的步骤1)中，收集得到的沉淀通常采用甲醇、乙醇、乙醚和水中的一种或两种以上洗涤。本步骤中，苯基-2-吡啶基甲酮和4,4'-二甲基-3-氨基硫脲的物质的量之比为化学计量比，通常为1：1。所述溶剂的用量以能溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的苯基-2-吡啶基甲酮或4,4'-二甲基-3-氨基硫脲用2～10mL的溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将苯基-2-吡啶基甲酮和4,4'-二甲基-3-氨基硫脲分别用溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将苯基-2-吡啶基甲酮或4,4'-二甲基-3-氨基硫脲混合后再加溶剂。