[发明专利]丙酰胺类化合物的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一类丙酰胺类化合物作为PPARγ蛋白的激动剂在制备治疗与PPARγ蛋白转录激活相关的疾病的药物中的应用。

背景技术

过氧物酶体增殖子激活受体(PPAR)属核激素受体超家族成员，是调节脂肪细胞分化和能量代谢的关键性转录因子。PPARγ是人类PPARs三种异构形式中的一种。PPARγ主要包括两个功能区域，即和DNA特异性结合的DNA结合区(DBD)和依赖于配体结合的转录激活区(LBD)；更为细致的可以分为6个功能结构域，构成了A/B、C、D、E/F四个区，其中A/B区为不依赖配体的转录激活区；C区为DNA结合区；D区为辅助因子结合区；E/F结构区包含两个重要区域，一个是E区即配体结合区或，在二聚体形成及核定位中起重要作用，另一个是F区即依赖配体的转录激活区或，在PPARγ辅助因子的利用中起关键作用。在1999年由洛桑大学动物生物研究所发表的(EndocrineReviews20(5):649–688，过氧化物酶体增殖激活受体——代谢的核控制)中指出：通常情况下，如附图1所示：在细胞内PPARγ与共抑制物NCoR(NuclearReceptorCoRepressor)或SMRT(SilencingMediatorofRetinoidandThyroidReceptors)结合，其活性被抑制而不能起作用。在起作用时，PPARγ首先与另一核受体9-顺式-视黄酸受体(RXR)[NR2B]形成异源二聚体，然后PPARγ的配体与此复合物结合使得共抑制物脱离，之后与共激活物CBP(CREBBindingProtein)或SRC－1(SteroidReceptorCoactivator1)结合，接着再与DNA上的PPAR反应元件(PPRE,PPARResponsiveElement)结合，启动下游基因转录。

目前PPARγ已经作为一个重要的药物筛选靶标用于治疗糖尿病、肥胖症、炎症、血脂紊乱、高血压和癌症等(M.J.Reginato,S.T.Bailey,S.L.Krakow,etal.JBiolChem1998,273:32679-32684.)。PPARγ蛋白的激活对于II型糖尿病、肥胖症、高血脂症、炎症、坏脂血、高血压和癌症等疾病有治疗作用(马晶晶，章涛.PPARγ功能与疾病关系研究进展[J].中国药理学通报.2012,05.)。据国际糖尿病联盟(IDF)统计，20世纪90年代全球糖尿病患者约为1亿人。然而，到2007年，该数字已经迅速增长到2.146亿人，预计到2025年，全球将有3.18亿人受到糖尿病的困扰。因此以PPARγ蛋白为靶点开发新型的治疗II型糖尿病等代谢类疾病的药物将具有很好的市场前景。

PPARγ存在多种配体和激动剂，可分为天然型配体和合成型配体两大类。目前识别的PPARγ天然配体大都来自于花生四烯酸的衍生物，包括白细胞三烯和前列腺素(Prostaglandins，PGs)。在众多PPARγ合成型配体激动剂中，新型抗糖尿病药噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)与PPARγ具有很高的亲和力，该类药物包括匹格列酮、环格列酮、曲格列酮、罗格列酮等。

噻唑烷二酮类是20世纪90年代上市的新型抗糖尿病药物，其中曲格列酮因严重肝毒性已经退出市场。TZDs的不良反应有增加体重，水肿和水潴留，诱发和加重心功能不全及肺水肿(王振基,申竹芳.噻唑烷二酮类不良反应研究进展[J].中国新药杂志.2005,14.)，长期服用对患者的健康有很大的影响。因此，亟需开发出新型低副作用的PPARγ蛋白激动剂用于治疗II型糖尿病等各种与PPARγ蛋白转录激活相关的疾病。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一类具有结构通式(1)的丙酰胺类化合物。本发明提供了具有结构通式(1)的丙酰胺类化合物作为PPARγ蛋白激动剂在制备治疗与PPARγ蛋白转录激活相关的疾病的药物中的应用，结构通式(1)如下所示：