[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种药物制剂，尤其涉及一种含有瑞舒伐他汀钙的片及其制备工艺。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)为一种白色无定形粉末，微溶于水和甲醇，极微溶于乙醇。瑞舒伐他汀钙是一种亲水性化合物，在pH 7条件下的油水分配系数(辛醇/水)为0.13。化学名为双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，分子式为(C₂₂H₂₇FN₃O₆S)₂Ca，结构式如下：

药理类型：瑞舒伐他汀钙为3-羟基-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，故能使血浆中胆固醇水平下降。

作用机制：瑞舒伐他汀钙为高效选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，主要作用部位在肝脏，能选择性抑制肝脏中胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶，使肝脏蛋白生成减少，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体表达增加，因此血浆胆固醇水平下降。它还能使VLDL和TG显著下降，并增加抗动脉粥样硬化的HDL。通过降低血浆脂质，从而抑制脂质的蓄积及内膜肥厚。

适应症：本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如：运动治疗、减轻体重)仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(Iia型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合型脂血症异常(Iib型)。

本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施(如LDL去除疗法)的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。

瑞舒伐他汀钙稳定性较差，在较高温度或较高湿度环境中，容易降解，形成的主要产物为(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而造成配制产品操作困难，且制备得到的药物组合物达不到储存期的要求。这种不稳定性是由其结构本身所决定的，瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常不稳定，其中，碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合，生成内酯。因此，要得到一种可供上市销售的长期稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物，就必须解决其容易降解的问题。

专利CN200780034516公开了在瑞舒伐他汀钙的组合物中加入碱性的氢氧化镁、和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝、可以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定问题。专利CN00122484中公开了瑞舒伐他汀或其可药用的盐的组合物，该组合物是通过加入作为稳定剂的阳离子的三碱价磷酸盐来达到稳定的目的。

上述专利均通过加入碱性物质，使得瑞舒伐他汀钙在碱性条件下稳定，减少了原料的降解以及杂质的产生。但是，上述专利均没有解决瑞舒伐他汀钙药物释放的问题，瑞舒伐他汀钙是降血脂药物，需要长期服用，平稳的药物释放有助于减少药物副作用。

为了应对瑞舒伐他汀钙对湿、热稳定性差的问题，有人采用了直接压片或干法制粒的方法：

专利CN 103006663 A提供一种含有低水分辅料的瑞舒伐他汀的药用组合物，并在生产过程中能够使主药和辅料易于混合均匀后采用直接压片或者干法制粒压片，保证了产品的稳定性。该发明并未从根本上解决瑞舒伐他汀钙的稳定性问题，由于所有辅料均具有较大吸湿性，存贮过程中仍会导致降解产物明显增长。同时，直接压片对辅料的流动性要求较高，适合直接压片的辅料一般价格昂贵；而且，瑞舒伐他汀钙吸附性强，直接压片最明显的缺陷就是含量均匀性较差。而干法制粒颗粒不均一，会导致片重差异较大和硬度不均匀、溶出过快等问题。

综上所述，现有技术中均未能提供一种稳定性好、平稳溶出、副作用小、制备工艺简单的瑞舒伐他汀钙片剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明人通过对辅料种类和工艺进行优化，提供一种稳定性好、平稳溶出、副作用小、制备工艺简单的瑞舒伐他汀钙片。

为了实现本发明的目的，发明人对现有技术进行了分析，采用直接压片法制剂含量均匀度差，释放过快；普通湿法制粒工艺制备过程中即导致有关物质过快增加；发明人尝试了使用聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮PVP K30、制备成瑞舒伐他汀钙固体分散体，发现聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407混合物能够显著改变制备过程中的稳定性，对长期稳定性有明显改善，发现采用一定比例的聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407既可保证稳定性，又能使释放不会太快。