[发明专利]用于治疗囊性纤维化的单独和与PDE5抑制剂组合的sGC刺激剂或sGC激活剂

说明书

本申请为分案申请，其母案为申请日为2011年2月3日、申请号为201180008349.4、发明名称为“用于治疗囊性纤维化的单独和与PDE5抑制剂组合的sGC刺激剂或sGC激活剂”的申请。

本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)以及涉及磷酸二酯酶(PDE)，以及sGC刺激剂、sGC激活剂和PDE抑制剂的药理学。更具体地，本发明涉及作为单独疗法或与PDE5抑制剂组合的sGC刺激剂和sGC激活剂用于制备用于治疗囊性纤维化（CF）的药物中的用途。

发明背景

环核苷酸即环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)在数十年前被发现，代表了细胞中最重要的第二信使途径之一。已经充分确定调节胞内cGMP库对生理学和病理生理学具有重大影响，并且是药理学介入的一个基本原理(Eugenov等人，2006; Schmidt等人，2009)。因此，可以提高胞内cGMP水平的硝酸盐和PDE5抑制剂(PDE5i)已经分别获准用于治疗心绞痛和肺动脉高血压（PAH）或勃起功能障碍（ED）。比较近期发现的sGC刺激剂和激活剂处于PAH和心力衰竭的临床开发的后期阶段。因此，通过cGMP产生（硝酸盐、sGC刺激剂、sGC激活剂）或cGMP降解（PDE5i）靶向NO/cGMP途径成为在多种疾病中非常有效的药理学介入策略。

在分子层面而言，NO的产生导致可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）被刺激，导致cGMP形成被增强。连续地，cGMP调节不同的下游目标，主要是cGMP调节的蛋白激酶（G-激酶）、cGMP调节的磷酸二酯酶（PDE）和cGMP调节的离子通道，这将NO信号和cGMP的上升转变为胞内游离钙的下降。因此，提高胞内cGMP的最显著的应答，特别是在平滑肌细胞（SMC）中，是松弛。此外，已论述了cGMP的抗增殖作用、抗纤维变性作用或促细胞凋亡作用，其可能扩展PDE5抑制剂的治疗选择（Sandner等人，2007, Schmidt等人，2009）。比较近期，有证据显示PDE5抑制剂也可以通过氯化物通道CFTR影响氯化物分泌，可能在治疗囊性纤维化中有用（Clarke 2008）。

囊性纤维化（CF）是最普遍的遗传病症之一，它由单一基因CFTR-通道的突变引致，每2500-3000名新生儿中有1名受影响。在该疾病中，跨越呼吸上皮的异常离子转运导致呼吸道表面脱水以及粘稠且难以清除的粘液。这导致呼吸道的慢性感染以及高发病率和早期死亡率。直至现时，治疗主要集中在抗感染治疗和肺移植，但是没有可用的集中在矫正以及增强受损的CFTR功能的病因疗法。

在分子层面而言，CFTR基因的突变导致CF。已经在CFTR基因中鉴定到广泛种类的引致CF的突变。然而，最普遍的突变是CFTR氨基酸序列第508位苯丙氨酸的缺失，该突变被称为ΔF508-CFTR。这个突变发生在约70%-80%的CF病例中，并且与严重疾病相关。

ΔF508-CFTR的残基508缺失阻止成熟蛋白的正确加工和折叠。这种错折叠的CFTR不能或不能完全地离开ER以及运输到质膜。结果是，存在于CFTR患者的膜中的通道数量远少于在表达野生型CFTR的细胞中观察到的通道数量。此外，突变的通道展示减少的通道活性。上皮膜中的通道数量减少以及减少的通道活性两者使得跨越上皮的阴离子转运明显受损，导致缺损的离子和流体转运。这导致肺上皮流体转运失衡，最终导致粘稠的粘液过度积聚在肺中。此外，受损的CFTR功能也影响诸如胰功能、胃肠功能、肝功能、分泌腺功能或胰岛素分泌。

总括地说，由数项突变造成的受损的CFTR功能导致囊性纤维化。因此，矫正和/或增强这些突变的CFTR功能可以提供用于囊性纤维化（CF）的病因疗法选择。

此外，矫正和/或增强CFTR功能可以提供用于胰功能障碍、肝功能障碍、口干症、干眼病、斯耶格伦综合征(Sojegren′s syndrome)和CF引发的糖尿病的病因疗法选择。