[发明专利]新型取代胺基酚类化合物及其制备方法与其在医药领域的应用

权利要求书

1.新型取代胺基酚类化合物，其特征在于，所述的化合物结构如通式A或B所示：

其中，R选自a或b，且以氨基与乙氧基连接：

a. R为仲胺，(a)1～6个碳原子链状烷基仲胺，其中烷基为直链或支链；(b)环烷基仲胺，其中环烷基包括环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基；

b. R为叔胺，(a)1～6个碳原子的链状烷基叔胺，其中烷基为直链或支链，叔胺的两个烷基相同或不同；(b)脂环胺，包括吡咯、哌啶、哌嗪和吗啉；(c)取代哌啶、取代哌嗪，其中取代哌啶中取代基在哌啶环2、3、4位，或为单取代或是多取代，包括卤素、1～6个碳原子的直链或支链烷基、羟基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基；取代哌嗪中取代基为1-6个碳原子的直链或支链烷基；

所述的化合物为对映异构体，或R型或S型异构体。

2.根据权利要求1所述的取代胺基酚类化合物，其特征在于，所述的化合物中R为下表中所示的基团：

3.根据权利要求1所述的取代胺基酚类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以4-苄氧基苯酚为原料与溴乙醇在6％氢氧化钠水溶液，80℃下发生亲核取代反应，调节pH至酸性得中间体2；

(2)中间体2溶于二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺，搅拌5min后恒压滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后转至室温，反应过夜得到中间体3；

(3)中间体3与不同取代的胺在N,N-二甲基甲酰胺中，在碳酸铯，四丁基碘化铵催化下，80℃反应2h得到中间体4；

(4)中间体4以甲醇为溶剂，氢气、钯碳条件下脱苄得到中间体5，备用；

(5)对羟基苯乙酸甲酯溶于丙酮中，加入碳酸钾后量取溴苄分批加入反应液，室温反应过夜得到中间体7；

(6)中间体7在6N氢氧化钠水溶液中发生水解反应，调节pH至酸性得到中间体8；

(7)将中间体8与助手性剂左旋樟脑磺内酰胺或者右旋樟脑磺内酰胺溶于无水甲苯中，加入重蒸三乙胺加热至80℃，滴加新戊酰氯后110-130℃反应20h，得到中间体9或者14；

(8)将中间体9或者中间体14溶于四氢呋喃中，氩气保护下降温至-78℃，恒压滴加正丁基锂，低温反应30min，加入溴苄和六甲基膦酰三胺的四氢呋喃溶液-78℃反应5h，得到中间体10或者中间体15；

(9)中间体10或者中间体15溶于四氢呋喃中，加入少量的水，硼氢化钠还原72小时以上得到中间体11或中间体16；

(10)中间体11或者中间体16与对甲苯磺酰氯发生亲核取代反应得到对甲苯磺酰酯中间体12或者中间体17；

(11)对甲苯磺酰酯中间体与中间体5在钠氢和二甲亚砜的条件下发生亲核取代反应得到中间体13或者中间体18；

(12)中间体13或者中间体18以甲醇为溶剂，氢气、钯碳条件下脱苄得到最终目标化合物。

4.根据权利要求1或2任一所述的取代胺基酚类化合物在制备预防和治疗女性更年期相关疾病药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的取代胺基酚类化合物在制备预防和治疗乳腺癌的药物中的应用。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的取代胺基酚类化合物在制备治疗骨质疏松的药物中的应用。

7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的取代胺基酚类化合物是通式A或B所示的化合物，或两者的混合物。