[发明专利]新型取代胺基酚类化合物及其制备方法与其在医药领域的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一类全新的具有预防和治疗乳腺癌、治疗骨质疏松等女性更年期相关疾病活性的取代胺基酚类化合物及其制备方法和在医药领域的应用。

背景技术

乳腺癌是严重威胁女性身心健康的恶性肿瘤之一，其发病率位于全球女性肿瘤之首并呈现逐年上升的趋势，死亡率位居第二，情况不容乐观。

目前，乳腺癌临床治疗上已有一些有效药物，但是普遍存在一些问题，第一是严重的副作用，在杀死肿瘤细胞的同时给患者带来痛苦；第二是现有药物的使用使得肿瘤细胞对药物产生一定的耐药性；第三是乳腺癌类型较多，部分类型乳腺癌缺少治疗药物等。临床上迫切需要高效、低毒的抗乳腺癌药物。

中国专利公开号CN104370717A公开了一种酚类化合物或其类似物或药物的组合物，所述的酚类化合物为(3Z,5E)-4-羟基-6-(3-甲氧基-4-甲苯基)己-3,5-二烯-2-酮，可应用于制备对人乳腺癌细胞MCF-7细胞的抑制产生应答的疾病的药物。但是关于一种新型取代胺基酚类化合物及其制备方法与其抗肿瘤活性的应用，目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种新型取代胺基酚类化合物。

本发明的第二个目的是，提供一种新型取代胺基酚类化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是，提供一种新型取代胺基酚类化合物的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：新型取代胺基酚类化合物，所述的化合物结构如通式A或B所示：

其中，R选自a或b，且以氨基与乙氧基连接：

a.R为仲胺，(a)1～6个碳原子链状烷基仲胺，其中烷基为直链或支链；(b)环烷基仲胺，其中环烷基包括环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基；

b.R为叔胺，(a)1～6个碳原子的链状烷基叔胺，其中烷基为直链或支链，叔胺的两个烷基相同或不同；(b)脂环胺，包括吡咯、哌啶、哌嗪和吗啉；(c)取代哌啶、取代哌嗪，其中取代哌啶中取代基在哌啶环2、3、4位，或为单取代或是多取代，包括卤素、1～6个碳原子的直链或支链烷基、羟基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基；取代哌嗪中取代基为1-6个碳原子的直链或支链烷基；

所述的化合物为对映异构体，或R型或S型异构体。

优选的，R为下表中所示的基团：

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：所述的取代胺基酚类化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)以4-苄氧基苯酚为原料与溴乙醇在6％氢氧化钠水溶液，80℃下发生亲核取代反应，调节pH至酸性得中间体2；

(2)中间体2溶于二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺，搅拌5min后恒压滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后转至室温，反应过夜得到中间体3；

(3)中间体3与不同取代的胺在N,N-二甲基甲酰胺中，在碳酸铯，四丁基碘化铵催化下，80℃反应2h得到中间体4；

(4)中间体4以甲醇为溶剂，氢气、钯碳条件下脱苄得到中间体5，备用；

(5)对羟基苯乙酸甲酯溶于丙酮中，加入碳酸钾后量取溴苄分批加入反应液，室温反应过夜得到中间体7；

(6)中间体7在6N氢氧化钠水溶液中发生水解反应，调节pH至酸性得到中间体8；

(7)将中间体8与助手性剂左旋樟脑磺内酰胺或者右旋樟脑磺内酰胺溶于无水甲苯中，加入重蒸三乙胺加热至80℃，滴加新戊酰氯后110-130℃反应20h，得到中间体9或者14；

(8)将中间体9或者中间体14溶于四氢呋喃中，氩气保护下降温至-78℃，恒压滴加正丁基锂，低温反应30min，加入溴苄和六甲基膦酰三胺的四氢呋喃溶液-78℃反应5h，得到中间体10或者中间体15；

(9)中间体10或者中间体15溶于四氢呋喃中，加入少量的水，硼氢化钠还原72小时以上得到中间体11或中间体16；

(10)中间体11或者中间体16与对甲苯磺酰氯发生亲核取代反应得到对甲苯磺酰酯中间体12或者中间体17；

(11)对甲苯磺酰酯中间体与中间体5在钠氢和二甲亚砜的条件下发生亲核取代反应得到中间体13或者中间体18；

(12)中间体13或者中间体18以甲醇为溶剂，氢气、钯碳条件下脱苄得到最终目标化合物。