[发明专利]四环素化合物的盐和多晶型物

权利要求书

1.化合物1的甲苯磺酸盐的晶形：

，

其选自以下组成的组：

多晶形物，其特征在于具有采用Cu Kα辐射在5.60、8.06、8.57、9.80、10.89、11.41、13.02、13.78、14.92、15.58、16.10、17.07、18.83、20.54、21.83、23.00、24.53、25.10、27.82、28.48、30.26、34.82、36.19、37.54和40.49 °2θ包含峰的X-射线粉末衍射图。

2.权利要求1的晶形，其特征在于具有基本上如图8所示的X-射线粉末衍射图。

3.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的晶形和药学上可接受的赋形剂或载体。

4.权利要求3的药用组合物，其中所述晶形以纯的形式存在。

5.权利要求3的药用组合物，其中所述药学上可接受的载体是稀释剂。

6.一种制备权利要求1的晶形的方法，其中所述方法包括使化合物1的甲苯磺酸盐自异丙醇中结晶。

7.一种制备化合物1的稳定晶体甲苯磺酸盐的方法：

所述化合物1的稳定晶体甲苯磺酸盐的特征在于具有采用Cu Kα辐射在5.60、8.06、8.57、9.80、10.89、11.41、13.02、13.78、14.92、15.58、16.10、17.07、18.83、20.54、21.83、23.00、24.53、25.10、27.82、28.48、30.26、34.82、36.19、37.54和40.49 °2θ包含峰的X-射线粉末衍射图，

其中该方法包括：

使化合物1的游离碱溶于第一种溶剂或溶剂组合中，形成第一种溶液；

使对-甲苯磺酸溶于第二种溶剂或溶剂组合中，形成第二种溶液；和

混合所述第一和第二种溶液，形成第三种溶液。

8.权利要求7的方法，其中第一种溶剂或溶剂组合与第二种溶剂或溶剂组合为相同或者不同的。

9.权利要求7的方法，其中第一种溶剂组合与第二种溶剂组合各自独立地为醇溶剂的组合。

10.权利要求9的方法，其中溶剂的每一种组合独立地为两种醇溶剂的组合。

11.权利要求10的方法，其中两种醇溶剂为乙醇和异丙醇。

12.权利要求11的方法，其中乙醇和异丙醇以2:1的体积:体积比存在。

13.权利要求7的方法，其中溶剂的每一种组合包含醇溶剂和抗溶剂。

14.权利要求13的方法，其中醇溶剂为甲醇。

15.权利要求13的方法，其中抗溶剂选自酮、醚和酯。

16.权利要求15的方法，其中醚为甲基叔丁基醚。

17.权利要求7的方法，其中溶剂的每一种组合包含甲醇和甲基叔丁基醚。

18.权利要求17的方法，其中甲醇和甲基叔丁基醚以1:1.2的体积:体积比存在。

19.权利要求7的方法，其中对-甲苯磺酸以相对于所述化合物1的量的25-75 wt%的量提供。

20.权利要求7的方法，其中对-甲苯磺酸以对-甲苯磺酸一水合物的形式提供。

21.权利要求7的方法，该方法进一步包括向所述第三种溶液中加入化合物1的1型多晶型物甲苯磺酸盐以形成第四种溶液。

22.权利要求21的方法，其中第四种溶液在搅拌时形成浆状物。

23.权利要求22的方法，该方法进一步包括干燥所述浆状物。

24.权利要求1-2中任一项的晶形或权利要求3-5中任一项的药用组合物在制备用于在有需要的患者中治疗细菌感染的药物中的用途。

25.权利要求24的用途，其中所述细菌感染与革兰氏阴性菌有关。

26.权利要求24的用途，其中所述细菌感染与革兰氏阳性菌有关。