[发明专利]四环素化合物的盐和多晶型物

说明书

本申请是申请日为2009年5月26日、发明名称同上的PCT/US2009/045143的发明专利申请的分案申请，原申请的中国专利申请号为200980129398.6。

相关申请

本申请依据35 U.S.C. 119(e)，要求于2008年5月23日递交的待审的美国临时申请第61/128712号的优先权益，其全部内容通过参照结合到本文中。

发明背景

四环素类抗生素的开发是系统筛选自全世界许多地区采集的土壤样本用于证明能够产生杀菌和/或抑菌组合物的微生物的直接结果。这些新化合物中的第一个于1948年以名称金霉素(chlortetracycline)进入市场。两年后，土霉素(oxytetracycline)成为可利用的。这些化合物化学结构的阐明证实了它们的相似性并在1952年为这组抗生素第三个成员四环素的生产提供了分析基础。一类新的不含早期四环素类中存在的环连接的甲基的四环素类化合物于1957年被制备并在1967年成为普遍使用的；并且到1972年米诺环素(minocycline)被投入使用。

最近，已将研究努力集中在开发于不同治疗条件和给药途径下有效的新型四环素抗生素组合物。新的四环素类似物也已被研究，它们可证明与最初引入的四环素类化合物等效或者更加有效。实例包括美国专利第2980584、2990331、3062717、3165531、3454697、3557280、3674859、3957980、4018889、4024272和4126680号。这些专利为药用活性四环素和四环素类似物组合物范围内的代表。

在历史上，在它们被初步开发和引入后不久，发现四环素类为药理学上对抗立克次体、多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌高度有效的；并且药物对性病淋巴肉芽肿、包涵体性结膜炎和鹦鹉热有作用。因此，四环素类被称为“广谱”抗生素。伴随随后建立的它们的体外抗微生物活性、在实验性感染中的有效性和药理性质，四环素类作为一类抗生素迅速成为广泛用于各种治疗目的的药物。然而，四环素类对主要和次要疾病和疾患两者的广泛使用直接导致对这些抗生素产生抗性，甚至在共生菌和病原菌两者的高度易敏菌种(susceptible bacterial species) (例如肺炎双球菌和沙门氏菌)中出现抗性。四环素抗性生物的出现已经导致在选择抗生素时，四环素类和四环素类似物组合物的使用普遍降低。

每一种药用化合物具有最佳的治疗血药浓度和致死浓度。化合物的生物利用度决定了药物制剂中获得理想血药水平必要的剂量强度(dosage strength)。如果药物可结晶为两种或更多种生物利用度不同的多晶型物，最佳剂量应依存在于剂型中的多晶型而定。一些药物显示在治疗和致死浓度之间的狭窄容许极限(narrow margin)。例如，氯霉素-3-棕榈酸酯(CAPP)为一种已知可以至少三种多晶型物和一种无定形形式的广谱抗生素。最稳定的晶形A上市。在该多晶型物与另外一种晶型B两者之间的生物活性差异为因子8，因此如果由于加工和/或贮存期间的变化无意中作为晶型B给药，那么就造成了致命的过量给予化合物的可能性。因此，管理机构例如美国食品药品监督管理局已开始密切控制固体剂型中活性成分的多晶型物的含量。通常，对于以多晶型存在的药物，如果除了纯的、热力学优选的多晶型物以外的任何物质打算上市，管理机构可需要一批批地监测。因此，对于医疗和商业原因两者而言，制备和上市以其热力学最稳定的多晶型物存在的、基本上不含其他动力学有利的多晶型物的纯的药物变得非常重要。

例如，已知化合物的盐形式和游离化合物或盐的多晶型形式在制药领域中影响例如化合物的溶解性、溶出率、生物利用度、化学和物理稳定性、流动性、破碎性和可压缩性以及基于化合物的药物产品的安全性和效力(参见例如Knapman, Modern Drug Discovery, 2000, 3(2): 53)。

因此，具有最佳物理和化学性质的化合物的盐形式或游离碱的鉴定将促进四环素化合物作为药物的开发。最有用的这样的物理和化学性质包括：容易和可再生式(reproducible)制备、结晶性、非吸湿性、水溶性、对可见和紫外光的稳定性、在温度和湿度的加速稳定性条件下低的降解速率、同分异构体形式之间的低异构化速率和长期给予人体的安全性。

发明概述

在一个实施方案中，本发明至少部分地涉及氨基烷基四环素化合物，以下化合物1的稳定固态形式例如晶体形式：