[发明专利]氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物、其制备方法及其作为PARP抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明属于涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氮杂非那烯-3-酮化合物衍生物及其作为PARP抑制剂的应用。

背景技术

聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)-polymerase,PARP)存在于哺乳动物细胞和大多数真核细胞中，是一类催化聚ADP核糖化的细胞核酶。PARP与许多生理过程密切相关，包括染色体的稳定、DNA损伤的识别和修复、基因的转录以及细胞的凋亡和坏死等。PARP自发现以来,其在DNA损伤修复和维持基因组的稳定性方面的重要作用已经引起广泛关注。在各类DNA损伤中，DNA单链损伤发生最为频繁，而其一系列的修复途径所采用的酶就是PARP。PARP作为DNA缺口的感受器，在DNA损伤后被激活，依赖N-端DBD的两个锌指结构识别并结合到DNA缺口，使其催化活性提高10-500倍。

现有的化疗药物和放疗均是通过直接或间接攻击DNA，造成DNA损伤从而对肿瘤细胞产生细胞杀伤作用。然而，在肿瘤细胞中DNA修复酶过度表达的话，会激活自身的DNA损伤修复机制，进而在药物治疗和放疗过程中产生抗性。研究发现，PARP抑制剂可以阻断DNA修复通路，降低肿瘤细胞的自我修复能力，因此将PARP抑制剂与放化疗联合应用可以有效增强抗肿瘤效果。研究还发现，PARP抑制剂单药对BRCA1/2基因缺失或突变的乳腺癌及卵巢癌也有明显的抑制作用。

综上所述，PARP抑制剂在在抗肿瘤方面方面具有广阔的研究和应用前景。因此本发明拟在前期研究的基础上，设计、合成一系列全新的基于呔嗪酮母核的氮杂非那烯-3-酮化合物衍生物，并对其活性进行筛选和初步研究，为研发出活性更好的抗肿瘤药物提供基础。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，而提出一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物、其制备方法及其作为PARP抑制剂的应用，本发明的氮杂非那烯-3-酮衍生物具有很高的抑制PARP酶的活性，给发展氮杂非那烯-3-酮化合物作为用于PARP抑制剂从而达到肿瘤治疗目的的新药研究提供了良好的基础。

如式(Ⅰ)所示的氮杂非那烯-3-酮衍生物：

其中R为氢，甲基，乙基，异丙基，苄基或者3-甲基-3-丁烯基。

上述氮杂非那烯-3-酮化合物的合成路线为：

(1)以3-硝基邻苯二甲酸(化合物1)为原料，在乙酸酐(Ac₂O)的作用下与甲基叔丁基醚反应生成3-硝基邻苯二甲酸酐(化合物2)；

(2)化合物2在硫酸(H₂SO₄)存在下与甲醇(MeOH)反应生成3-硝基邻苯二甲酸二甲酯(化合物3)。

(3)化合物3通过催化氢化还原得到3-氨基邻苯二甲酸二甲酯(化合物4)；

(4)化合物4在三氯氧磷存在下与N-苄氧羰基-4-哌啶酮缩合生成化合物5；

(5)化合物5在Boc₂O存在下催化氢化得到化合物6；然后化合物6与水合肼缩合生成化合物7。化合物7脱除保护剂得到化合物8(R＝H)；

(6)化合物5催化氢化脱除苄氧羰基保护基(Cbz)得到化合物9，然后该化合物9的氨基进行烷基化得到化合物10，化合物10在乙醇(EtOH)中和水合肼(Hydrazine hydrate)发生缩合得到一系列氮杂非那烯-3-酮衍生物(12-16,R依次为乙基、甲基、异丙基，苄基或者3-甲基-3-丁烯基)。上述氮杂非那烯-3-酮的衍生物作为PARP抑制剂抑制剂的应用。

通过对本发明所制备的氮杂非那烯-3-酮衍生物的活性进行筛选和初步研究，发现其对PARP酶具有明显的抑制作用，可用于制备PARP抑制剂。

附图说明

图1是SD大鼠分别单次静脉给予5mg/kg的A1、A3、A6后的平均血药浓度-时间曲线图；

图2是SD大鼠分别单次经口灌胃给予10mg/kg的A1、A3、A6后的平均血药浓度-时间曲线图。

具体实施例

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

实施例1氮杂非那烯-3-酮衍生物的合成

(1)3-硝基邻苯二甲酸酐(化合物1)的合成