[发明专利]一种降低氨苄西林中二氯甲烷残留量的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种降低药物溶媒残留的方法，具体地说是一种降低氨苄西林中二氯甲烷残留量的方法。

背景技术

氨苄西林为白色或类白色粉末或结晶，无臭，味微苦，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚。氨苄西林属β-内酰胺类抗生素，用于治疗敏感细菌所致的呼吸道感染，胃肠道感染，心内膜炎等。目前工业生产上采用化学法合成氨苄西林时，反应过程中需要使用二氯甲烷作为溶媒，而由于制药行业的特殊要求，为确保药品对患者的有效性和安全性，美国、欧盟、日本及我国均规定，对于氨苄西林，二氯甲烷残留量不允许超过600ppm，因此，对产品中二氯甲烷残留的控制，是关系到产品是否安全的重要指标。二氯甲烷残留的来源可能有两个，一是溶解于水中的二氯甲烷溶媒，二是容器壁上遗留的二氯甲烷溶媒进入产品中。

到目前为止，关于降低氨苄西林、阿莫西林产品中二氯甲烷残留的相关报道较少，而且选用的方法不能兼顾质量和收率，比如《减少阿莫西林中二氯甲烷残留量实验》(齐卫东，《黑龙江科技信息工》，第18期，2010年6月，第14页)中通过加大水量来降低阿莫西林中的二氯甲烷残留，但是会使阿莫西林的收率下降1.0％～1.5％，影响经济效益，而且文献中提到阿莫西林遇酸、碱、热不稳定，采取的萃取温度为20～23℃时阿莫西林的收率会下降。

发明内容

本发明是提供一种降低氨苄西林中二氯甲烷残留量的方法，进一步降低氨苄西林中的二氯甲烷残留量，减少氨苄西林的降解。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种降低氨苄西林中二氯甲烷残留量的方法，包括以下步骤：

a、在反应器中加入氨苄西林化学合成中水解工序得到的一次水相；

b、加入溶媒对氨苄西林水相进行萃取；

c、在15±2℃下快速搅拌5～30min，静置5～30min后分相，得到二次水相和二次有机相；

d、再取相同量的氨苄西林化学合成中水解工序得到的一次水相，将二次有机相作为溶媒按照步骤b～c进行套用，得到三次水相和三次有机相；

e、按照步骤d进行N-3次重复操作，得到N次水相和N次有机相，检测N次水相中二氯甲烷的含量，当二氯甲烷的含量高于5500ppm时，停止操作，所述N为溶媒的套用次数，取大于3的整数；

f、对上述步骤中萃取后所得水相，分别进行结晶、养晶、洗涤、干燥处理，得到氨苄西林成品。

本发明的进一步改进在于：所述步骤b中加入的溶媒与步骤a中加入的氨苄西林化学合成中水解工序得到的一次水相的体积比为0.2～1.0。

本发明的进一步改进在于：所述步骤b中所述溶媒为正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基异丁酮中的一种。

由于采用了上述技术方案，本发明所取得的技术进步在于：

本发明采用溶剂萃取法降低氨苄西林中二氯甲烷残留量，相比于文献中方法，采用加大水量来降低二氯甲烷的方法时氨苄西林摩尔收率为84％，溶媒萃取法得到的氨苄西林摩尔收率为87％以上。考察氨苄西林中最大杂质峰的影响，采用加大水量降低二氯甲烷的方法时氨苄西林中最大杂质峰为0.3％，溶媒萃取法得到的氨苄西林中最大杂质峰为0.12％，本发明方法得到的杂质含量低于用加大水量的方法。并且不会造成氨苄西林的降解，得到的氨苄西林的收率更大，纯度更高。

本发明的步骤b中加入的溶媒与步骤a中加入的氨苄西林化学合成中水解工序得到的水相的体积比为0.2～1.0，在研究时发现，若加入的溶媒与水相的体积比为0.1，溶媒相相对于水相的量太小，导致溶媒套用次数增多时分相误差较大，从而降低生产时的稳定性，故体积比R＝0.1不宜采用；而加入的溶媒与水相的体积比超过1.0后，套用次数没有明显的增多，反而会增加生产成本，所以综合产品质量及生产成本，最适宜的体积比为0.1～1.0，此时溶媒不会发生乳化，而且溶媒的使用量不大，且能够使用较多次，使经济性和实用性都达到最好。