[发明专利]一种7‑氨基‑3‑丙烯‑1‑基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸的合成方法

权利要求书

1.一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法，步骤如下：

(1)在水中，于0～20℃温度下将脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)加碱溶解，加入适量助催化剂，在催化量的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作用下与氧化试剂反应，反应完成后，加酸调pH至3～4，结晶得式(I)所示化合物；

(2)式(I)所示化合物在溶剂中、经过硅烷化保护后与乙基三苯基溴化磷反应，之后经脱保护得到头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸；

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：溶解脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)所用的溶剂为水，水与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的用量比(v/m)为(1～40):1，优选为(4～10)：1。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：溶解脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)所用碱为溶解量的氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其所配制的溶液，特别优选质量分数5～10％的碳酸氢钠溶液；所述脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)溶解温度为0～20℃；进一步优选0～10℃。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述助催化剂为溴化钠或溴化钾；其用量与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的摩尔比为(0.1～10)：1。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述氧化试剂为次氯酸钙、次氯酸钾或次氯酸钠，优选次氯酸钠；其用量与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的摩尔比为(1～10):1，优选为(1～2):1。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中调节pH所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或甲酸，特别优选质量分数6～18％盐酸。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷；所述硅烷化保护所用试剂为六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷或N,O-双三甲基硅基乙酰胺；所述脱保护所用试剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，式(I)所示化合物进行硅烷化保护反应1～10小时后，降温至0～5℃，再与乙基三苯基溴化磷反应1～5小时。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中二氯甲烷与式(I)所示化合物的用量比(v/m)为(1～40):1，硅烷化保护所用试剂与式(I)所示化合物的摩尔比为(1～4)：1，乙基三苯基溴化磷与式(I)所示化合物的摩尔比为(1～2)：1，所用脱保护试剂为二氯甲烷用量的0.5～5倍(v/v)。

10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤如下：

(1)式(I)化合物的制备：

向温度0～20℃的水中，加入脱乙酰-7-氨基头孢烷酸，脱乙酰-7-氨基头孢烷酸与水的质量体积比为10～25g:100mL，滴加碳酸氢钠溶液，搅拌至澄清，加入1g～11g助催化剂，0.1g～2g的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)，再加入用量与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的摩尔比为(1～10):1的氧化试剂，反应1～3小时，加酸溶液调pH至3～4，得式(I)所示化合物；

(2)7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的制备

将15g式(I)化合物加入60～150mL二氯甲烷中、加入与式(I)所示化合物的摩尔比为(1～4)：1的硅烷化保护试剂，反应1～10小时，降温至0～5℃，再加入25～49g乙基三苯基溴化膦，反应1～5小时后，加入30～750mL脱保护所用试剂析晶，即得。