[发明专利]一种7‑氨基‑3‑丙烯‑1‑基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法。

背景技术

头孢丙烯(Cefprozil)为第二代新型头孢菌素类抗生素，由美国百时美施贵宝公司研制，与1992年12月获得FDA批准上市。头孢丙烯是FDA批准的第一个用于儿童治疗的口服头孢菌素抗生素。头孢丙烯由于安全性好，近年来市场份额在不断增长。7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸是头孢丙烯制备时最关键的中间体，一直以来制约着头孢丙烯的产量和成本。

结合国内外文献资料和专利报道，合成7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸工艺路线有两种起始原料，7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸(GCLE)和7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。专利文献一种头孢丙烯的制备方法(CN201010568994.9)中描述了以GCLE为起始原料，经碘代、witting反应生成GPRE，在五氯化磷、吡啶条件下脱保护生成APRE，然后在三氯化铝或三氟乙酸的作用下脱保护生成头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸，从GCLE到头孢丙烯母核收率在65％左右。反应路线(1)如下：

一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法(CN200710093818.2)中记载了以7-ACA为起始原料，经硅烷化保护、碘代、witting反应、脱保护生成头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸，收率在77～80％，产品纯度在95％左右。反应路线(2)如下：

路线(1)和路线(2)都需大量有机溶剂，废液难回收、污染大；路线(1)操作复杂，收率低，路线(2)需无水反应操作条件苛刻，且所得产品纯度较差，只有95％。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种采用脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)为原料制备高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的方法，该方法工艺简单、成本低、适宜工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种高纯度7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸的合成方法，步骤如下：

(1)在水中，于0～20℃温度下将脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)加碱溶解，加入适量助催化剂，在催化量的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作用下与氧化试剂反应，反应完成后，加酸调pH至3～4，结晶得式(I)所示化合物；

(2)式(I)所示化合物在溶剂中、经过硅烷化保护后与乙基三苯基溴化磷反应，之后经脱保护得到头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯-1-基-3-头孢烯-4-羧酸；

根据本发明优选的，步骤(1)中：溶解脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)所用的溶剂为水，水与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的用量比(v/m)为(1～40):1，优选为(4～10)：1；

根据本发明优选的，步骤(1)中：溶解脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)所用碱为溶解量的氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其所配制的溶液，特别优选质量分数5～10％的碳酸氢钠溶液；

根据本发明优选的，步骤(1)中所述脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)溶解温度为0～20℃；进一步优选0～10℃；

根据本发明优选的，步骤(1)中所述助催化剂为溴化钠或溴化钾；其用量与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的摩尔比为(0.1～10)：1；

根据本发明优选的，步骤(1)中所述氧化试剂为次氯酸钙、次氯酸钾或次氯酸钠，优选次氯酸钠；其用量与脱乙酰-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)的摩尔比为(1～10):1，优选为(1～2):1；

根据本发明优选的，步骤(1)中调节pH所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或甲酸，特别优选质量分数6～18％盐酸。

根据本发明优选的，步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷；所述硅烷化保护所用试剂为六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷或N,O-双三甲基硅基乙酰胺；所述脱保护所用试剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

根据本发明优选的，步骤(2)中，式(I)所示化合物进行硅烷化保护反应1～10小时后，降温至0～5℃，再与乙基三苯基溴化磷反应1～5小时。