[发明专利]一种利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的方法

权利要求书

1.一种利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的方法，所述核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液为核苷经催化酰化裂解、重结晶制备1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖后剩余的结晶母液，所述结晶母液中含有1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；

其特征在于所述方法为：核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液用萃取溶剂进行萃取，得到式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖与式II所示的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂的作用下进行缩合反应，制备得到式III所示的利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-3-羧酸甲酯；式III所示的利巴韦林缩合物经氨解得到式IV所示的利巴韦林；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

(1)核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液用萃取溶剂进行萃取，静置分层，取有机层蒸除溶剂得到式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；

所述萃取溶剂为C_2～6的酯类化合物、C₂～C₆的醚类化合物、C₁～C₄的卤代烃类化合物、C₅～C₁₀的脂肪烃类化合物中的一种或两种以上的混合；

(2)式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖与式II所示的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂的作用下，130℃～160℃温度下进行缩合反应1.5～3.0小时，反应过程中抽真空除去反应生成的乙酸，反应结束后所得反应液a用甲醇重结晶制备得到式III所示的利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-3-羧酸甲酯；所述催化剂为双(对硝基苯基)磷酸酯；

(3)式III所示的利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-3-羧酸甲酯加入甲醇溶剂中，在高压反应釜中通入氨气至压力为1.0～15.0大气压，在10～20℃温度下反应12.0～30.0小时，反应结束后所得反应液b后处理制得式IV所示的利巴韦林。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述的萃取溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、乙醚、丙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、丁醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、石油醚、正己烷、正戊烷、正庚烷、环己烷中的一种或两种以上的组合。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖、式II所示的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯物质的量之比为1.0～1.1:1.0。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖与催化剂双(对硝基苯基)磷酸酯的投料的物质的量之比为1.0:0.01～0.1。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，反应温度为140℃～150℃，反应时间为2.0～2.5小时。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，反应时间为15.0～20.0小时，反应压力为5.0～6.0大气压。

8.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述的萃取溶剂为环己烷、石油醚、乙酸乙酯、叔丁基甲醚、二氯甲烷中的一种或两种以上的组合。

9.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(1)按以下方法操作：核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液蒸除结晶溶剂，得到残余液体加入萃取溶剂和水，进行萃取，静置分层，取有机层蒸除溶剂得到式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖。

10.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述反应液b后处理方法为：反应结束后，反应液b减压浓缩除去溶剂，剩余物用甲醇或乙醇重结晶，制得式IV所示的利巴韦林。