[发明专利]一种利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的方法，特别是核苷裂解后得到的四乙酰核糖经重结晶后的母液中涉及的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖，该化学成分可以用来制备抗病毒药物利巴韦林。

(二)背景技术

利巴韦林是一种已知的广谱抗病毒药。其主要的工业化生产方法是由1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖与1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂的作用下发生缩合反应生成利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-3-羧酸甲酯，然后经氨解得到利巴韦林。在上述生产过程中，1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖是由核苷(肌苷、腺苷、鸟苷)经催化裂解得到的。反应式如下：

反应液经过滤得到相应的乙酰化碱基和四乙酰核糖。中国专利CN 101701026A和CN 101701027A对此作了详细的公开。本发明对上述二个专利的技术细节及相应的工业化生产过程进行仔细地研究发现，反应液蒸除醋酸和未反应的醋酐后，经重结晶得到固体1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖除外，结晶母液中含有约4.4～8.4％的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖油状物，残留在母液中在生产过程中被弃去。不仅造成浪费，也给环境造成污染。

表1是核苷裂解时制备得到不同构型的四乙酰核糖的收率。

表1核苷裂解不同构型的四乙酰核糖的质量与收率

由表1可知，投入100Kg核苷，除可得到相应的β型四乙酰核糖，还有约4.4～8.4％α型四乙酰核糖。这些α型四乙酰核糖在实际工业生产过程中都是作为废料投到污水处理池中去了。不仅造成浪费，还污染环境。因此，研发一种处理和利用α型四乙酰核糖的方法具有重要意义。

(三)发明内容

本发明目的在于提供一种核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的利用方法。所述的核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液为核苷经催化酰化裂解、蒸除醋酸和未反应的醋酐、加溶剂重结晶后过滤得到的母液，其中含有α型四乙酰核糖有用成分。本发明是为了变废为宝，使残液中的α型四乙酰核糖得到利用。

本发明采用的技术方案是：

一种利用核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液的方法，所述核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液为核苷经催化酰化裂解、重结晶制备1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖后剩余的结晶母液，所述结晶母液中含有1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；

所述方法为：核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液用萃取溶剂进行萃取，得到式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖与式II所示的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化剂的作用下进行缩合反应，制备得到式III所示的利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-3-羧酸甲酯；式III所示的利巴韦林缩合物经氨解得到式IV所示的利巴韦林。

所述核苷为肌苷、腺苷、鸟苷，核苷催化酰化裂解的方法可参见CN 101701026A和CN 101701027A。

具体反应式如下式所示：

式I或式III中，Ac表示乙酰基CH₃-CO-，这是本领域公知的简写。

进一步，所述方法包括以下步骤：

(1)核苷裂解后四乙酰核糖结晶残液用萃取溶剂进行萃取，静置分层，取有机层蒸除溶剂得到式I所示的1,2,3,5-四-O-乙酰基-α-D-呋喃核糖；

所述萃取溶剂为C_2～6的酯类化合物、C₂～C₆的醚类化合物、C₁～C₄的卤代烃类化合物、C₅～C₁₀的脂肪烃类化合物中的一种或两种以上的混合；

进一步，所述的萃取溶剂优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、乙醚、丙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、丁醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、石油醚、正己烷、正戊烷、正庚烷、环己烷中的一种或两种以上的组合；

更优选所述萃取溶剂为环己烷、石油醚、乙酸乙酯、叔丁基甲醚、二氯甲烷中的一种或两种以上的组合。