[发明专利]一种地西他滨冻干制剂的制备方法及其产品

说明书

技术领域

发明属于医药技术领域，具体涉及地西他滨冻干制剂的制备方法、以及由所述方法制得的产品。

背景技术

地西他滨为天然核苷2’-脱氧胞苷类似物，其化学名称为：1-(β-D-2-脱氧核糖)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。地西他滨是一种化疗药物，临床报告显示其对血液性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性。具体而言，地西他滨是一类低甲基化试剂，其具有独特的作用机制：地西他滨经磷酸化后，直接掺入至DNA甲基转移酶中，使DNA甲基化，导致细胞分化或凋亡，从而发挥抗肿瘤作用；它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，且具有维持基因的相关细胞分化和增殖控制的功能；相对而言，非增殖细胞对地西他滨不敏感。

地西他滨首次合成于1964年，由SuperGen公司研发并由MGI PHARMA公司上市，商品名Dacogen，为注射剂。2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，2008年获得国家食品药品监管局（CFDA）批准，免临床试验直接上市，主要用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合症（MDS）的罕见病。

地西他滨略溶于水，在水中的溶解度较低。此外，地西他滨在水溶液中稳定性很差，极易发生降解，转化为无活性的同分异构体形式。地西他滨水溶液在室温条件下放置时，有关物质激增。上述这些问题大大限制了地西他滨制剂车间生产的扩大化。

为了提高地西他滨在水中的溶解度及地西他滨水溶液的稳定性，现有技术提出了多种技术方案，然而，现有技术方案（例如，在中国专利申请CN 102688199B、CN 102319222B和CN 101361718A等中所公开的技术方案）在制剂过程中大多使用了有机溶剂。本领域技术人员已知的是，由于含有有机溶剂，使得在预冻过程中、甚至在-45℃以下也很难冻实，并且抽真空时易出现喷瓶现象；有机溶剂对冻干机也有一定的损坏作用；另一方面，有机溶剂可能对人体产生副作用、甚至毒害，不适宜于临床安全使用。美国专利US 2006128653公开了将地西他滨和环糊精结合成包合物的技术方案，环糊精把药物包在里面，从而避免地西他滨与水接触发生降解。但大量的研究证明，环糊精具有一定的肾毒性，在制剂过程中也应当尽量避免使用。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

a）将处方量的注射用水置于配料罐中，向其中加入处方量的pH调节剂，搅拌溶解后开启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在0~8℃；

b）转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的地西他滨，保持罐内温度为0~8℃，使用高速乳匀机、在搅拌速率大于或等于10000rpm条件下，将其搅拌分散均匀；

c）将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液；

d）所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥、真空压塞、出箱、轧盖、全检、合格后包装，得到产品。

另一方面，本发明还提供了由上述方法制备得到的产品。

本发明的地西他滨冻干制剂的制备方法工艺简单，有效地缩短了地西他滨的溶解时间，解决了大生产过程中批量扩大溶解时间过长的问题，并且大大提高了地西他滨冻干制剂的稳定性，更适合于工业化大生产。此外，由本发明的制备方法得到的地西他滨冻干制剂产品不含有机溶剂等其它添加剂，更具安全性；相对于传统制剂，本发明的地西他滨冻干制剂在制备过程中更加稳定，有关物质含量更低，质量更高，并且避免了由药物降解造成的疗效降低的缺陷，从而避免了由降解产生的有关物质给患者用药安全带来的隐患。

具体实施方式

在本发明的实施方式中，本发明涉及一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

a）将处方量的注射用水置于配料罐中，向其中加入处方量的pH调节剂，搅拌溶解后开启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在0~8℃；

b）转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的地西他滨，保持罐内温度为0~8℃，使用高速乳匀机、在搅拌速率大于或等于10000rpm条件下，将其搅拌分散均匀；

c）将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液；

d）所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥、真空压塞、出箱、轧盖、全检、合格后包装，得到产品。