[发明专利]一种异紫堇碱的制备方法

权利要求书

1.一种异紫堇碱的制备方法，其特征在于该制备方法的具体步骤如下：

A）2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的制备

将异香草醛、乙酸钠和铁粉溶于冰醋酸中室温搅拌30 min-1 h后加入溶有溴素的冰醋酸，室温搅拌直至反应完全，然后加入冰水，搅拌1h，过滤，用无水乙醇进行重结晶；

B）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛的制备

取步骤A）中的产物溶解于无水DMF中，依次加入苄溴、碳酸钾固体粉末，室温搅拌直至反应完全，将水和乙醚加入上述反应物中，分离乙醚层和水层，水层用乙醚萃取，合并乙醚层；乙醚层依次用水、饱和NaCl水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，所得白色固体用环己烷洗涤后干燥； 

C）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇的制备

取步骤B）中的反应产物溶解于甲醇中，分批加入硼氢化钠，室温搅拌直至反应完全，减压回收溶剂，剩余物用CH₂Cl₂溶解，水洗涤CH₂Cl₂层，无水硫酸钠干燥CH₂Cl₂层，减压过滤，减压回收溶剂，即得2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇； 

D）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基-苄基卤素的制备

取步骤C）中的反应产物溶于CH₂Cl₂中，将溶液冷却到0℃，加入氯化亚砜，搅拌1h，浓缩；

取步骤C）中的反应产物溶于CHCl₃中，将溶液冷却到0℃，加入三溴化磷，反应液温度保持在0-10℃，搅拌2h，加入冰水、饱和NaHCO₃溶液，分离有机层和水层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥CHCl₃层，减压过滤，减压回收溶剂，得到产物； 

E）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙腈的合成

取步骤D）中的反应产物溶于DMF中，加入氰化钾和水，100℃搅拌回流直至反应完全，待反应液冷却至室温，加入水，用CH₂Cl₂萃取反应液，合并CH₂Cl₂层，CH₂Cl₂层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得反应产物；

F）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸的合成

取步骤E）中的反应产物溶于1，4-二氧六环中，然后加入NaOH溶液和甲醇，100℃搅拌回流直至反应完全，待反应液冷却至室温，减压回收溶剂，剩余物用水溶解，冰浴下用浓盐酸调节上述溶液的pH至2，水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得产物；

G）（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）-N-（3，4-二甲氧基苯乙基）苯乙酰胺的合成

将步骤F）中的反应产物和3，4-二甲氧基苯乙胺在170℃、氮气保护下反应2-5h；反应液冷却至室温，加入CH₂Cl₂溶解反应液，依次用饱和NaHCO₃溶液、体积百分数为10%的HCl水溶液和饱和氯化钠溶液对二氯甲烷溶液进行洗涤，CH₂Cl₂层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得到的固体用乙酸乙酯进行重结晶，得白色晶体； 

H）1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉的合成

取步骤G）中的反应产物溶解于乙腈中，加入三氯氧磷，氮气下回流直至反应完全，冷却至室温，减压回收溶剂，得到的固体加入CH₂Cl₂溶解，用饱和NaHCO₃溶液将pH调至7-8，水层用CH₂Cl₂萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，即得反应产物；

I）1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成

将步骤H）中的反应产物投入到无水DMF中，溶液用N₂脱气5 min，加入手性钌催化剂和甲酸/NEt₃混合溶液，室温搅拌8-12 h，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到深绿色油状产物，用浓HCl-MeOH-乙醚溶液将产物在-20℃转化为盐酸盐；

J）1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成

取步骤I）中的反应产物溶解于甲醇中，加入37%的甲醛溶液，室温搅拌30min，反应液冷却到0℃，加入硼氢化钠，将反应液温度升至室温，搅拌40 min，浓缩，得到白色固体，溶解于1 M NaOH的溶液中，用CH₂Cl₂萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体；

K）1,2,10-三甲氧基-6-甲基-11-苄氧基-5,6,6a,7-4H-二苯并[de,g]喹啉的合成

取步骤J）中的反应产物溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加入K₂CO₃和三苯基膦以及醋酸钯，反应前通入氮气5 min，升至150-175℃，氮气下反应1-8 h，冷却至室温，将产物拌样，用减活的硅胶进行柱层析，得到棕色固体；

L）异紫堇碱的合成

取步骤K）中的反应产物溶解于甲醇中，水浴80℃加热，使其全部溶解，加入10%钯碳加氢催化剂，在0.3 MPa 氢气压下搅拌6 h，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱得产物。