[发明专利]一种异紫堇碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种异紫堇碱的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

异紫堇碱（isocorydine，音译名异可利定，又名异紫堇啡碱，在本发明中统一命名为异紫堇碱，化学结构见下式）是从秃疮花或紫金龙等罂粟科植物中提取分离得到的一种阿朴菲类生物碱，具有较好的药理学活性：如抗心律失常、舒张血管、抗缺氧作用、抗癌活性等。2010年，国家药监局批准异紫堇碱盐酸盐（盐酸异可利定片）作为处方药（批准文号：国药准字H53021977）用于胃、肠、胆、胰、子宫、血管痉挛所致的疼痛，属解痉镇痛药。

2012年，Sun等人用罂粟科植物提取纯化的异紫堇碱处理人的肝癌细胞，发现该化合物不仅可以通过诱导G2/M期细胞周期阻滞和细胞凋亡产生抑制效应，而且还可以减少CD133⁺标记的肝癌干细胞，从而表明异紫堇碱是一种很有潜力的治疗肝癌的化疗药物（Sun, et al，Isocorydine inhibits cell proliferation in hepatocellular carcinoma cell lines by inducing G2/M cell cycle arrest and apoptosis. PLoS ONE, 2012, 7, e36808）。

侧群细胞含量高的癌细胞组织更容易将多柔比星(常规临床抗肝癌药物)泵出胞外。Lu等人发现ICD可通过优先杀灭侧群细胞，显著降低肝癌细胞系侧群细胞比例，进而增加癌细胞对多柔比星的敏感度，逆转癌细胞的多药耐药性；体内实验研究发现ICD可选择性的减少由侧群细胞诱发肿瘤的体积和重量。在早期的治疗中，异紫堇碱可阻滞侧群细胞周期于G2/M期，抑制其生长，然后诱导细胞凋亡；另外，异紫堇碱可显著提升侧群细胞程序性细胞死亡因子4(PDCD4)的表达水平，进而逆转癌细胞的多药耐药性。综上，异紫堇碱可以靶向作用于肝癌细胞总SP，并且可通过降低肝癌细胞系侧群细胞比例和显著提升侧群PDCD4的表达水来平逆转癌细胞的多药耐药性。（Lu，et al，Isocorydine Targets the Drug-Resistant Cellular Side Population through PDCD4-Related Apoptosis in Hepatocellular Carcinoma, Mol Med, 2012, 18: 1136-1146）。

异紫堇碱的提取一般以秃疮花、紫金龙、洋玉兰等含量相对较高的植物为原料，主要采用硅胶柱层析法提取、分离，消耗大量时间及劳动力，同时造成大量溶剂的浪费，在提取分离过程中，使用的很多有毒溶剂如氯仿、四氢呋喃和苯等对人体和环境造成危害，导致生产成本高，效率低，耗时长。

发明内容

本发明的目的在于提供一种异紫堇碱的有机化学全合成制备方法。

本发明以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（异香草醛）和3，4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，通过12步化学反应合成，其中通过关键的Bischer-Napieralski反应、手性催化剂作用下的不对称氢化还原和过渡金属作用下的双苯环的偶联反应等关键化学反应，最终建立了目标化合物异紫堇碱的有机全合成路线。

本发明的化学合成路线如下：

各步骤反应条件：（A）溴素，醋酸，搅拌；（B）苄基溴，碳酸钾，二甲基甲酰胺（DMF），搅拌；（C）硼氢化钠，甲醇；（D）X为氯或溴，氯化亚砜（SOCl₂）或三溴化磷（PBr₃），二氯甲烷（CH₂Cl₂）或氯仿（CHCl₃）；（E）氰化钾，DMF，水；（F）氢氧化钠，1,4-二氧六环，甲醇，水，回流；（G）150℃-180℃，氮气；（H）三氯氧磷，乙腈，氮气；（I）钌催化剂(II) （CAS号: 192139-92-7），甲酸：三乙胺 = 3:1，氮气；（J）甲醛，硼氢化钠，甲醇；（K）醋酸钯，碳酸钾，三苯基膦，N,N-二甲基乙酰胺；（L）钯碳催化剂，甲醇

具体步骤：

A）2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（2）的制备

将异香草醛、乙酸钠和铁粉溶于冰醋酸中室温搅拌30 min-1 h后加入溶有溴素的冰醋酸，室温搅拌直至反应完全（TLC检测，石油醚：丙酮 = 4：1，v/v），然后加入冰水，搅拌1h，过滤，用无水乙醇进行重结晶；所述异香草醛、乙酸钠、铁粉和溴素的摩尔比为：10～11:20～22:1:10～12；