[发明专利]尼洛替尼的制备方法

权利要求书

1.一种尼洛替尼的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将化合物A与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺进行插羰胺化反应，得到胺化产物；以及将所述胺化产物进行R基脱保护处理，得到所述尼洛替尼；

其中，所述化合物A具有式Ⅰ所示结构：

所述式Ⅰ中，R基选自苄基、-COCF₃、-CHO或-CO₂R’，其中R’基为C₁～C₁₀的烷基、环己基、C₁～C₃的烷氧基乙基、氯乙氧乙基或C₇～C₁₉的芳烷基；

进行所述插羰胺化反应的步骤包括：将所述化合物A在有机溶剂、催化剂以及一氧化碳存在的条件下进行所述插羰胺化反应；其中，所述3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺与所述化合物A的摩尔比为0.5:1～2:1，所述催化剂为所述化合物A摩尔数的0.1～20％。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括第一催化剂和第二催化剂；其中，

所述第一催化剂选自PdCl₂(PPh₃)₂、PdCl₂(PhCN)₂、PdCl₂(CH₃CN)₂、Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃CH₂Cl₂、PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂和烯丙基氯化钯二聚物组成的组中的一种或多种；

所述第二催化剂选自三苯基膦、三环己基膦四氟硼酸盐、三叔丁基膦、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、1,2-二(二苯基膦基)乙烷、1,3-二(二苯基膦基)丙烷和1,3-二(二异丙基膦)丙烷组成的组中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮，二甲亚砜和二氧六环组成的组中的一种或多种。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在所述插羰胺化反应的过程中，向反应体系加入亲核促进剂，所述亲核促进剂为苯酚、对氯苯酚、萘酚和对甲基萘酚组成的组中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，按占所述化合物A的摩尔数百分比计，所述亲核促进剂的用量为0.17～300％。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在所述插羰胺化反应的过程中，向反应体系加入缚酸剂，所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、DABCO、DBU、吡啶、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠和磷酸钠组成的组中的一种或多种。

7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述C₁～C₁₀的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述C₁～C₃的烷氧基乙基选自甲氧基乙基或丙氧基乙基。

9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述C₇～C₁₉的芳烷基选自苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基或三苯甲基。

10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述插羰胺化反应的过程中，所述缚酸剂为所述化合物A摩尔数的1～10倍。