[发明专利]尼洛替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及一种尼洛替尼的制备方法。

背景技术

尼洛替尼(Nilotinib)是一种强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂，适用范围为既往治疗(包括伊马替尼)慢性髓性白血病慢性期或加速期的成人患者，该患者的耐药或不耐受的费城染色体呈阳性。

现有研究中，很多专利和文献记载了尼洛替尼的不同合成方法。

路线一：现有专利和文献绝大多数都是使用3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺它作为原料和4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)苯甲酸或者其衍生物偶联得到了尼洛替尼。

路线一

R₁为H，R₂为OH、Cl、烷氧基或者芳烷基；或者R₁为OH，R₂为叔丁氧羰基。

路线二：使用芳基羧酸和3-溴-5-(三氟甲基)苯胺反应成酰胺后，再进一步使用金属催化剂和咪唑偶联得到目标分子尼洛替尼，其中，M为卤素或OH。

路线二

路线三：使用3-(吡啶-3-基)嘧啶-1-基胺和取代碘苯在金属催化剂催化下偶联得到目标分子尼洛替尼。

路线三

路线四：多步构建酰胺后再和硼酸在金属催化下偶联得到目标分子尼洛替尼。

路线四

路线五：使用3-硝基-4甲基苯甲酰氯和3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺反应后，经过多步转化得到取代芳基胍，再和不饱和酮偶联缩合得到目标分子尼洛替尼。

路线五

然而上述反应路线仍存在一些缺点：路线一起始原料成本过高，路线二至路线五步骤太长。由于芳香胺亲核性弱(相对于烷基胺类)，将其用于钯催化的插羰胺化反应通常需要120℃以上的高温，随之而来的是需要增加一氧化碳压强，这增加了安全隐患。不仅如此，钯催化的插羰酯化/胺化反应用于合成含有众多杂原子的药物分子受到限制。由于氮原子络合金属离子而降低催化活性，这类反应欲取得高的收率通常需要使用较大的催化剂用量，或者结构特殊的配体，这些措施增加了成本。

基于上述问题的存在，有必要开发出一条成本较低且合成路线短的合成尼洛替尼的新路线。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种尼洛替尼的制备方法，以解决现有的合成尼洛替尼的路线成本高、步骤长的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种尼洛替尼的制备方法，该制备方法包括以下步骤：将化合物A与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺进行插羰胺化反应，得到胺化产物；以及将胺化产物进行R基脱保护处理，得到尼洛替尼；其中，化合物A具有式Ⅰ所示结构：

式Ⅰ中，R基选自苄基、-COCF₃、-CHO或-CO₂R’，其中R’基为C₁～C₁₀的烷基、C₁～C₃的烷氧基乙基或C₇～C₁₉的芳烷基。

进一步地，将化合物A在有机溶剂、催化剂以及一氧化碳存在的条件下进行插羰胺化反应；其中，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺与化合物A的摩尔比为0.5:1～2:1，催化剂为化合物A摩尔数的0.1～20％。