[发明专利]九种PTP1B抑制剂及其合成和应用

权利要求书

1.PTP1B抑制剂，其特征在于：其以下述九种化合物中的一种或二种以上为活性成份，九种化合物结构式如下：

2.一种权利要求1所述PTP1B抑制剂化学合成方法，其特征在于：所述的九种化合物的合成步骤分别为下述路线(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)之一，

(1)化合物1和2的合成路线

(a)溴素与化合物10摩尔比为1:1～1:1.5，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷与化合物11摩尔比为1:1～1:1.5，碳酸钾，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，室温；(c)质量浓度为10～15％的化合物12的二甘醇溶液，质量浓度为80～85％的水合肼溶液，氢氧化钾，110～120℃；(d)溴素与化合物12摩尔比为2:1～3:1，乙酸，60～70℃；(e)硼氢化钠，甲醇，0～5℃；(f)三氯化铝，二氯甲烷，0～5℃；(g)N-溴代丁二酰亚胺,偶氮二异丁腈，四氯化碳，光照；(h)水，1,4-二氧六环，回流；(i)氯铬酸酸吡啶盐，二氯甲烷，室温；(j)噻唑环二酮，醋酸，醋酸铵，回流；(k)钯/碳，氢气，甲醇；

(2)化合物3和4的合成路线

(a)碳酸钾，丙酮，室温；(b)噻唑环二酮，醋酸，醋酸铵，回流；(c)钯/碳，氢气，二氯甲烷。

(3)化合物5的合成路线

(a)4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷，0～5℃；

(4)化合物6的合成路线

(a)吡啶，乙腈，50～60℃；

(5)化合物7的合成路线

(a)羟胺盐酸盐，碳酸钠，乙醇，水，90～100℃；

(6)化合物8和9的合成路线

(a)对硝基苯酚，碳酸钾，丙酮，回流；(b)水合肼，三氯化铁/活性炭，碳酸钾，乙醇，回流。

3.按照权利要求2所述化学合成方法，其特征在于：

所述化合物1和2的具体制备过程如下：

(1)冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛与甲醇质量比为1:6～1:7，溴素与香草醛摩尔比为1:1～1:2，1～2小时加完，室温下搅拌0.5～1小时，然后在0～5℃下向其中滴加冰水，水与甲醇体积比为1:2～1:3，20～30min加完，有沉淀析出，继续搅拌15～30min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛；

(2)20～25℃条件下，将碘甲烷滴加到反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N,N-二甲基甲酰胺的悬浊液中，碳酸钾与N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1:8～1:12，碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1:1～1:1.5，持续搅拌24～36小时后，反应液用饱和食盐水淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；

(3)20～25℃条件下，向反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇溶液中，5-溴藜芦醛质量浓度为10～15％，加入质量浓度80～85％的水合肼，5-溴藜芦醛与水合肼摩尔比为1:1～1:1.5，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入氢氧化钾，氢氧化钾的质量浓度为8～12％，快速升温至110～120℃，搅拌2～3小时后，停止加热，待反应液冷却后向其中加入等体积水，用二氯甲烷萃取，有机相合并后用5～10％的盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴-3,4-二甲氧基甲苯；

(4)20～25℃条件下，将催化剂量的铁粉，溴素滴加到质量浓度10～15％的5-溴藜芦醛的乙酸溶液中，溴素与5-溴藜芦醛摩尔比为2:1～3:1，反应液60～70℃搅拌4～6小时后，冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用氯仿溶解，用质量浓度5～10％的亚硫酸钠的水溶液洗涤后，有机相减压浓缩，残余固体用丙酮重结晶，得无色针状结晶，经过波谱分析，确证该化合物为5,6-二溴藜芦醛；

(5)冰水浴条件下，将硼氢化钠加入到质量浓度15～20％的5,6-二溴藜芦醛的甲醇溶液中，硼氢化钠与5,6-二溴藜芦醛摩尔比为1:4～1:3，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量浓度5～10％的盐酸至溶液呈弱酸性，除去甲醇，所得固体用二氯甲烷—水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇；

(6)将化合物5-溴-3,4-二甲氧基甲苯和5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷，5-溴-3,4-二甲氧基甲苯和5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇的质量浓度分别为4～10％，冰水浴条件下，将三氯化铝分批加入到上述混合液中，三氯化铝：5-溴-3,4-二甲氧基甲苯：5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇摩尔比＝1:1:1～1.5:1:1，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入冰水中，萃取分液，有机相用质量浓度3～10％的盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为2,3-二溴-1-[(2′-溴-3′,4′-甲氧基-6′-甲基)-苯甲基]-4,5-二甲氧基苯；

(7)光照条件下，向偶氮异二丁腈和质量浓度5～10％的化合物2,3-二溴-1-[(2′-溴-3′,4′-甲氧基-6′-甲基)-苯甲基]-4,5-二甲氧基苯的四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺，偶氮异二丁腈与化合物2,3-二溴-1-[(2′-溴-3′,4′-甲氧基-6′-甲基)-苯甲基]-4,5-二甲氧基苯质量比为1:100～1:200，N-溴代丁二酰亚胺与化合物2,3-二溴-1-[(2′-溴-3′,4′-甲氧基-6′-甲基)-苯甲基]-4,5-二甲氧基苯摩尔比为1.1:1～1.5:1，TLC检测反应物消失后，停止光照，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用体积比石油醚:乙酸乙酯＝8:1～10:1洗脱，得到白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为2,3-二溴-1-(2′-溴-6′-溴甲基-3′,4′-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯；

(8)将2,3-二溴-1-(2′-溴-6′-溴甲基-3′,4′-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯、碳酸钾加入到1,4-二氧六环和水的混合液中，2,3-二溴-1-(2′-溴-6′-溴甲基-3′,4′-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯质量浓度为10～15％，碳酸钾的质量浓度为5～10％，1,4-二氧六环和水体积比1:1～1:5，90～100℃回流反应，TLC检测，反应结束后，向混合液中加入5～6倍体积的氯仿和水，萃取分液后有机相减压浓缩，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-2-[(2′,3′-二溴-4′,5′-二甲氧基)-苯甲基]-4,5-甲氧基苯甲醇；

(9)20～25℃条件下，将化合物3-溴-2-[(2′,3′-二溴-4′,5′-二甲氧基)-苯甲基]-4,5-甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷中，3-溴-2-[(2′,3′-二溴-4′,5′-二甲氧基)-苯甲基]-4,5-甲氧基苯甲醇质量浓度为15～20％，将氯铬酸酸吡啶盐加入到上述混合液中，氯铬酸酸吡啶盐：3-溴-2-[(2′,3′-二溴-4′,5′-二甲氧基)-苯甲基]-4,5-甲氧基苯甲醇摩尔比＝2:1～3:1，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入冰水中，萃取分液，收集有机相，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用体积比石油醚:乙酸乙酯＝5:1～8:1洗脱，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-2-(2′,3′-二溴-4′,5′-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯甲醛；

(10)向3-溴-2-(2′,3′-二溴-4′,5′-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯甲醛的醋酸溶液中，3-溴-2-(2′,3′-二溴-4′,5′-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯甲醛质量浓度为15～20％，加入噻唑烷二酮和醋酸铵，噻唑烷二酮、醋酸铵与化合物3-溴-2-(2′,3′-二溴-4′,5′-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯甲醛摩尔比＝2:2:1～3:3:1，将混合液加热至回流，TLC检测反应物消失后，停止加热，加入等体积的水和乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用体积比石油醚:乙酸乙酯＝4:1～8:1洗脱，得到黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-[3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮；

(11)采用小型高压反应釜，向5-[3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮的甲醇溶液中，5-[3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮质量浓度为15～20％，加入含量为5～10％的钯/碳，通入1.5～3MPa的氢气，40～50℃反应，TLC检测反应物消失后，除去钯/碳，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用体积比正己烷：二氯甲烷：乙酸乙酯＝7:2:1～10:3:1，得到黄色固体经过波谱分析，确证该化合物为5-[3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苄基]噻唑烷-2,4-二酮。